Science是爱迪生创办的，所以一般刊登科学类的文章多一些。
Science中文意思为科学，它是全世界最权威的学术期刊之一。很多人不知道的是，该杂志是由著名的科学家爱迪生于1880年投资1万美元创办的，一年一共51期，距今全球发行量超过150万份。
《科学》每年都会收到世界各地作者的论文，发表文章的竞争是十分激烈的。该期刊的主要出版的是重要的原创性科学研究，除此之外，也出版科学相关的新闻或者科学家感兴趣的事物，属于综合性科学杂志。其发表的内容都是权威的科普资料，不过也适合一般的读者去阅读。发展科学，服务社会是该杂志的宗旨。
《科学》杂志的主要对手为英国的《自然》杂志，《自然》杂志是世界上历史悠久的科学杂志之一，发表了大量达尔文等大师的文章。因此，科学家们在《自然》或《科学》上发表文章的竞争很激烈。
如今，科学杂志的现任主编为哈佛大学著名的环境科学教授。在2014年，我国国务院总理曾会见了美国科学杂志主编，就科学技术，环境保护等提出了问题。总理表示，尊重科学，尊重知识是中华民族的优良传统，科技发展对于促进中国经济提升增效升级至关重要，我国应大力发展科技，培养科技人才，依靠科技创新引领和支撑，促进经济持续发展和社会不断进步。
由于科学是综合性刊物，所有的科学领域一起竞争有限的版面，所以想要在科学上面发表文章是非常困难的。我国曾在该杂志上发表过文章的人有 : 中科院新疆生态与地理研究所研究员王强，中国科学院金属研究所沈阳材料科学国家研究中心主任卢柯等等，都是十分厉害，并且让我们敬佩的人物。
Science接收如下这些文章，要求很高的，国内一年也没多少篇综述(Review)文章一般长度为4个版面，讨论具有跨学科意义的最新进展，着重于尚未解决的问题以及未来可能的发展方向。文章都要经过审稿。这类文章要求有摘要、概括主要观点的引言和反映章节主要内容的小标题。参考文献建议不要超过40条。 技术特写（Tech. Sight）2000单词以内，介绍当前的试验技术以及新出版的软件。 研究成果栏目是《Science》杂志最重要的一部分，包括研究文章（Research Articles）、报告(Reports)、简讯(Brevia)和技术评论(Technical Comments)。研究成果栏目中的论文考虑到广泛的读者群，因此，介绍研究工作背景和其重要性的引言、清晰的图片及说明十分重要。 研究文章(Research Articles)栏目发表反映某一领域的重大突破的文章，文章长度不超过4500单词或5个版面，包括摘要、引言和加有简短小标题的内容部分。参考文献建议最多不超过40条。报告(Reports)栏目发表新的、有广泛意义的重要研究成果。长度不超过2500单词或3个版面。报告要包括摘要和引言。参考文献应在30条以内。 简讯(Brevia)报道能够广泛吸引科学家的、学科间的实验和分析结果，长度不超过800单词或1个版面。 技术评论(Technical Comments)讨论《Science》周刊过去6个月内发表的论文，长度不超过500单词。原文章作者将被给与答复评论的机会。评论和答复都要得到评议和必要的编辑。讨论的提要刊登在印刷版，全文刊登在电子版。
Science一般登刊的是具有历史性意义的文章，一般都是一些非常有成就的科学家发布的文章，对于哪项科学研究有突破性成就的。
Science是爱迪生创办的，所以一般刊登科学类的文章多一些。
Science一般登刊的是具有历史性意义的文章，一般都是一些非常有成就的科学家发布的文章，对于哪项科学研究有突破性成就的。
这本杂志上一般刊登的是对人类研究有贡献的基础理论，在上边发表的文章和论文含金量是非常高的。
在science和nature上发文章需要做一下准备：
1、选择一本合适的期刊
science和nature的每本子刊所专注的领域不同，投稿前一定要仔细、谨慎选择刊物。
2、了解你的读者
就投稿而言，首要的读者就是编辑和审稿人。学会像编辑和评审一样思考问题。
3、准备稿件
投稿之前，要准备投稿信，详述所投稿件的主要意义、核心内容及发现，以及自己的名字电话、通讯地址等信息。
投稿可以使用science和nature的在线投稿系统。
4、评审过程
一般学术期刊都是先投到主编工作室，主编根据根据稿件摘要，了解研究领域及只要内容后，找两名（至少）评审员一同评审。
《Science》是发表最好的原始研究论文、以及综述和分析当前研究和科学政策的同行评议的期刊之一。该杂志于1880年由爱迪生投资1万美元创办，于1894年成为美国最大的科学团体“美国科学促进会”的官方刊物。
《Nature》杂志1869年创刊于英国，是世界上最早的国际性科技期刊，涵盖生命科学、自然科学、临床医学、物理化学等领域。自成立以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。
参考资料来源：百度百科-SCIENCE
参考资料来源：百度百科-NATURE
Science接收如下这些文章，要求很高的，国内一年也没多少篇综述(Review)文章一般长度为4个版面，讨论具有跨学科意义的最新进展，着重于尚未解决的问题以及未来可能的发展方向。文章都要经过审稿。这类文章要求有摘要、概括主要观点的引言和反映章节主要内容的小标题。参考文献建议不要超过40条。 技术特写（Tech. Sight）2000单词以内，介绍当前的试验技术以及新出版的软件。 研究成果栏目是《Science》杂志最重要的一部分，包括研究文章（Research Articles）、报告(Reports)、简讯(Brevia)和技术评论(Technical Comments)。研究成果栏目中的论文考虑到广泛的读者群，因此，介绍研究工作背景和其重要性的引言、清晰的图片及说明十分重要。 研究文章(Research Articles)栏目发表反映某一领域的重大突破的文章，文章长度不超过4500单词或5个版面，包括摘要、引言和加有简短小标题的内容部分。参考文献建议最多不超过40条。报告(Reports)栏目发表新的、有广泛意义的重要研究成果。长度不超过2500单词或3个版面。报告要包括摘要和引言。参考文献应在30条以内。 简讯(Brevia)报道能够广泛吸引科学家的、学科间的实验和分析结果，长度不超过800单词或1个版面。 技术评论(Technical Comments)讨论《Science》周刊过去6个月内发表的论文，长度不超过500单词。原文章作者将被给与答复评论的机会。评论和答复都要得到评议和必要的编辑。讨论的提要刊登在印刷版，全文刊登在电子版。
这本杂志上一般刊登的是对人类研究有贡献的基础理论，在上边发表的文章和论文含金量是非常高的。
下面谈一下投稿的基本过程，特别是与Cell、Nature、Science、PNAS等影响因子比较高的杂志有关的一些技术性问题，也许可以打破其神秘感。其实这些杂志的主编，编辑们都经常在介绍其政策，评审标准，过程，等等。他们也经常来中国访问。今天我来代替他们介绍一下。一个系列杂志叫Cell、Neuron、Immunity…..等等，原来都是从Cell分出来的。这个杂志的基本特点是它有一个非常强的编委Editorial Board。怎样的人可以当编委呢？他们往往是有名的科学家，而且也愿意并能够非常快地对投稿做出评估。这些科学家也经常被选来做评审reviewer。大家都知道每篇文章送到杂志社后，都要请该领域的2－3专家看，并匿名写出评审意见给作者。 你不知道是谁写的，但这些专家会给你提出批评，哪些地方不好，哪些地方需要进一步做实验，怎么样做，这就叫杂志评审。 Cell、Neuron、Immunity等这些杂志的评审不少就是编委做的。因为现在杂志竞争的重要因素是发表要快，而做编委的专家能很快写出评审意见来。还有一个特点，Cell等杂志主编，编辑有非常大的权利，他们甚至可以象追星族那样去追科学家，去参加各种各样的科学会议，当看到你有非常重要的最新成果，他们会去竞争，会问你，你的文章写出来了没有，我保证给你多少时间发表，等等。另一个系列是Nature衍生出来的，这些杂志的特点是没有一个编委，但有一个评审专家库, 也就是说谁来评审，不是乱选的。这些杂志主编，编辑也有相当大的权利。这些是什么人呢？他们一般是读完博士，然后到非常好的实验室做博士后，这些人也许自己没有做出什么特别重大的贡献，没有什么好的文章，但他们欣赏能力特别好，文笔非常好，写得又快。你可不要小看他们，虽然自己没有做出什么伟大的工作来，但他们的思想水平学术水平都相当不错，看得多，写得快，Nature、Science的编辑大同小异，都是这样一批年纪不大的人，很活跃，经常参加各种各样的会议和活动。 Science杂志的编辑权利相对小些，因为他们还有一个编委会editorial board，有相当大的权利。一般过程是，当你的文章送到Science杂志社后，编辑先做一个初审，看一下是不是基本够格，然后他还要把文章的摘要Abstract送到编委会的某一个人那里，认可以后，才可以拿出去评审。两道关卡，大部分文章一下子就这样被砍掉了。 PNAS杂志是美国科学院院刊，文章有好有坏，院士自己投稿就不需要经过评审，叫做contribute。 院士原来一年可以五篇，后来减到四篇、三篇，就是院士自己写的文章，只要你投就给你发表，不需要经过评审，相信你是院士，投科学论文应该有责任心的。第二种叫做Communicate，不是院士自己的文章，是你的文章，院士觉得你的文章不错，他来给你通讯，投到PNAS杂志，这文章要评审，但是评审专家由院士自己来选。所以这个也不怎么样。还有一种叫Track C,就象一般杂志，你只要投过去，然后编辑部来给你选一个院士， 由他来找评审专家，相对来说，这比较客观些，所以Track C的文章质量就相对好一些。 我不是说院士的文章都很差，但院士有特权，可以把在其他杂志发不出去的文章，投到PNAS上去，所以在PNAS上有很多不怎么样的文章。
据2001年最新统计，《Science》杂志年发表论文数901篇，被引用次数282431，影响因子为23.329，排名所有科学期刊的第8位。由于其独特的学术地位，国内许多科研院所为鼓励学术人员在该刊发表文章，都制定了优厚的奖励措施。《Science》杂志创刊于1880年，目前在全球拥有16.5万个订户，超过《Nature》杂志三倍。《Science》杂志具有新闻杂志和学术期刊的双重特点，每周除向世界各地发布有关科学技术和科技政策的重要新闻外，还发表全球科技研究最显著突破的研究论文和报告。《Science》杂志发表的论文涉及所有科学学科，特别是物理学、生命科学、化学、材料科学和医学中最重要的、最激动人心的研究进展。据统计，发表的论文中60%有关生命科学，40%是属于物理科学领域的（见附录1）。每年《Science》杂志还出版大约15期专辑，展示某一专门领域的最新成果，例如生物技术、寄生虫学、纳米技术、计算机技术等。除高水平的论文外，每期专辑还发表有关科技职业的专题文章和以不同国家、地区为对象的专栏。除了为发表全世界最好的科学论文和报道全球最好的科学新闻而努力外，《Science》杂志还有三个特别重要的目标：·将《Science》杂志和科学带入更多的发展中国家的科学工作者的家中和实验室里；·帮助世界各地青年科技工作者更多地了解今后十年最重要的科技发展趋势、最新的科学仪器和技术以及科技职业的选择；·用电子手段传播科技信息，进一步提高信息质量，并且通过与发展中国家和发达国家的团体合作利用计算机互联网传送杂志，降低发行成本。1995年，《Science》杂志与时俱进，实现了上网，即科学在线《Science Online》,提供《Science》杂志全文、摘要和检索服务。特别要注意的是：网络版是印刷版的补充，而不是替代。网络版上许多内容是免费的，如今日科学（Science Now）报道每日科学新闻；科学后浪（Science Next Wave）给未来科学家提供职业信息；科学事业（Science Careers）提供就职机会、会议和研究活动信息；科学资源（Science Resources）倡导在线创新；科学电子市场（Science’s E - marketplace）提供当前产品信息。
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《Nature》杂志1869年创刊于英国，是世界上最早的国际性科技期刊，涵盖生命科学、自然科学、临床医学、物理化学等领域。自成立以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。
参考资料来源：百度百科-SCIENCE
参考资料来源：百度百科-NATURE
据2001年最新统计，《Science》杂志年发表论文数901篇，被引用次数282431，影响因子为23.329，排名所有科学期刊的第8位。由于其独特的学术地位，国内许多科研院所为鼓励学术人员在该刊发表文章，都制定了优厚的奖励措施。《Science》杂志创刊于1880年，目前在全球拥有16.5万个订户，超过《Nature》杂志三倍。《Science》杂志具有新闻杂志和学术期刊的双重特点，每周除向世界各地发布有关科学技术和科技政策的重要新闻外，还发表全球科技研究最显著突破的研究论文和报告。《Science》杂志发表的论文涉及所有科学学科，特别是物理学、生命科学、化学、材料科学和医学中最重要的、最激动人心的研究进展。据统计，发表的论文中60%有关生命科学，40%是属于物理科学领域的（见附录1）。每年《Science》杂志还出版大约15期专辑，展示某一专门领域的最新成果，例如生物技术、寄生虫学、纳米技术、计算机技术等。除高水平的论文外，每期专辑还发表有关科技职业的专题文章和以不同国家、地区为对象的专栏。除了为发表全世界最好的科学论文和报道全球最好的科学新闻而努力外，《Science》杂志还有三个特别重要的目标：·将《Science》杂志和科学带入更多的发展中国家的科学工作者的家中和实验室里；·帮助世界各地青年科技工作者更多地了解今后十年最重要的科技发展趋势、最新的科学仪器和技术以及科技职业的选择；·用电子手段传播科技信息，进一步提高信息质量，并且通过与发展中国家和发达国家的团体合作利用计算机互联网传送杂志，降低发行成本。1995年，《Science》杂志与时俱进，实现了上网，即科学在线《Science Online》,提供《Science》杂志全文、摘要和检索服务。特别要注意的是：网络版是印刷版的补充，而不是替代。网络版上许多内容是免费的，如今日科学（Science Now）报道每日科学新闻；科学后浪（Science Next Wave）给未来科学家提供职业信息；科学事业（Science Careers）提供就职机会、会议和研究活动信息；科学资源（Science Resources）倡导在线创新；科学电子市场（Science’s E - marketplace）提供当前产品信息。
帕金森病（parkinson’s disease, PD）是继阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之后第二常见的一种神经退行性疾病，多见于中老年人，患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状，并不能阻止PD的进展，而PD是一种进行性恶化的疾病，因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。
2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文，发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性，促进α-synuclein聚集，并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤，促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。
有没有觉得哪个分子很眼熟？对了，Poly(ADP-ribose) 就是PAR，上一篇文章也有提到哦。
现在咱们一起学习下这篇文章吧。
帕金森病和α-突触核蛋白
帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状，有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。
帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺（dopamine, DA）能神经元减少，残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。纤维样的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）是路易小体的主要成分。
α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白，生理状态下呈可溶的蛋白单体形式，当其聚集成不溶的纤维样寡聚体，则具有致病性，可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播，促进PD进展。
然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢？病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的？这些都还不清楚。
PAR与PARP1
Poly(ADP-ribose) （PAR）是Poly(ADP-ribose) polymerase-1（PARP-1）以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤，并启动相应的DNA修复机制。
PARP-1依赖性细胞死亡
PARP-1依赖性细胞死亡（Parthanatos）是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式，Parthanatos是根据“par”（PARP-1的酶学产物）+ “thanatos”（希腊语的死亡之神）而命名。
Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。
因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡，故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。
1 α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1
α-syn预制纤维（a-syn preformed fibrils, α-syn PFF）是一种体外重组的α-syn，能够像体内的α-syn一样聚集成纤维，并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播，当其被注射进小鼠的脑内，其S129位点可发生磷酸化，形成p-α-syn（病理性α-syn的一个标志），因此是研究α-syn的一个良好模型。
为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1，作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞，WB检测PAR的变化，发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰，并维持增加状态直到第14d。
PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。
用三种PARP抑制剂（ABT-888, AG-014699, BMN 673）处理细胞，则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。
α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn，并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn，两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。
敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。
敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。
用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性，而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡，PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡，说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1，即parthanatos，而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。
上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成，这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢？
作者富集细胞内吞体，检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量，发现均与对照组无明显差异，说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。
背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播，促进PD进展，那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢？
作者进行了微流控室实验，首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1)，第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn，即α-syn PFF是否有传播功能。
结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn， 而PARP-1 KO组基本检测不到，说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。
2 α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1
第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1，并通过PARP-1发挥其神经毒性作用，那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢？
作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内，可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。
用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑，则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。
此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。
以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶，引起DNA损伤，激活PARP-1，通过parthanatos引起细胞死亡。
3 α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失
前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡，那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关？
向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1，增加PAR水平，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加，减轻α-syn PFF的神经毒性。
同时，注射α-syn PFF 6个月后，WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%，而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。
酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase, TH）是DA合成的关键酶，作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后，TH和多巴胺转运子（DA transporter, DAT）水平均明显降低，而敲除或抑制PARP-1，可阻止该现象。
此外，α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少，PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。
向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验（pole test）时间延长，握力试验（grip strength）力量降低，敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。
4 PAR促进α-syn纤维化
既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层，引起其聚集，那么PAR能否促进α-syn聚集呢？
在加或不加PAR的条件下，作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况，发现不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物，而加了PAR，24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。
不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同（原文Fig. S7A-C）。
荧光染料硫黄素T（thioflavin T fluorescence, ThT）可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。
透射电镜观察到不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维，而加了PAR，12h即可看到α-syn寡聚体的形成。
因为PAR是个高度带负电的分子，为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用，作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响，发现其并没有显著促进α-syn聚集。
Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用，而ADP ribose（ADPr）单体与α-syn之间没有相互作用，也不影响α-syn的聚集。
PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化，那么它会使α-syn发生核糖基化吗？
体外核糖基化实验（IVRA）显示不会。
Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用，作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。
为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集，作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞，发现NMDA可激活PARP，引起α-syn聚集，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，α-syn不再聚集。
在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR，均可rescue α-syn的聚集。
在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中，给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集，敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后，α-syn聚集减少，外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。
5 PAR增强α-syn PFF的体外毒性
前面证明了PAR与α-syn PFF结合，那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗？
作者用蛋白酶K（proteinase K）消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞，发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化，提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。
第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性，作者大致重复第一部分的实验，如PAR促进细胞死亡（原文Fig. S10）、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播（原文Fig. S11），证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。
6 PAR增强α-syn PFF的体内毒性
为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响，作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内，发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失，更早形成p-α-syn，且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。
此外，与α-syn PFF相比，PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失（原文Fig. S13），TH和DAT水平下降（原文Fig. S14），小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。
7 PD患者脑脊液PAR水平增加
作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液（CSF）的PAR水平，均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加，且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。
此外，作者发现PD患者黒质（substantia nigra, SN）的PAR水平也明显增加，这一点与既往的研究结果一致。
病理性α-syn通过激活NO合成酶，诱导DNA损伤，激活PARP-1，产生的PAR促进病理性α-syn的生成，通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性，形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展，因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。
此图为全文的故事图解。
本文套路如下图所示。
希望本文能给你启发。
参考文献
[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).
[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.
Science接收如下这些文章，要求很高的，国内一年也没多少篇综述(Review)文章一般长度为4个版面，讨论具有跨学科意义的最新进展，着重于尚未解决的问题以及未来可能的发展方向。文章都要经过审稿。这类文章要求有摘要、概括主要观点的引言和反映章节主要内容的小标题。参考文献建议不要超过40条。 技术特写（Tech. Sight）2000单词以内，介绍当前的试验技术以及新出版的软件。 研究成果栏目是《Science》杂志最重要的一部分，包括研究文章（Research Articles）、报告(Reports)、简讯(Brevia)和技术评论(Technical Comments)。研究成果栏目中的论文考虑到广泛的读者群，因此，介绍研究工作背景和其重要性的引言、清晰的图片及说明十分重要。 研究文章(Research Articles)栏目发表反映某一领域的重大突破的文章，文章长度不超过4500单词或5个版面，包括摘要、引言和加有简短小标题的内容部分。参考文献建议最多不超过40条。报告(Reports)栏目发表新的、有广泛意义的重要研究成果。长度不超过2500单词或3个版面。报告要包括摘要和引言。参考文献应在30条以内。 简讯(Brevia)报道能够广泛吸引科学家的、学科间的实验和分析结果，长度不超过800单词或1个版面。 技术评论(Technical Comments)讨论《Science》周刊过去6个月内发表的论文，长度不超过500单词。原文章作者将被给与答复评论的机会。评论和答复都要得到评议和必要的编辑。讨论的提要刊登在印刷版，全文刊登在电子版。
帕金森病（parkinson’s disease, PD）是继阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之后第二常见的一种神经退行性疾病，多见于中老年人，患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状，并不能阻止PD的进展，而PD是一种进行性恶化的疾病，因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。
2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文，发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性，促进α-synuclein聚集，并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤，促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。
有没有觉得哪个分子很眼熟？对了，Poly(ADP-ribose) 就是PAR，上一篇文章也有提到哦。
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帕金森病和α-突触核蛋白
帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状，有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。
帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺（dopamine, DA）能神经元减少，残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。纤维样的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）是路易小体的主要成分。
α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白，生理状态下呈可溶的蛋白单体形式，当其聚集成不溶的纤维样寡聚体，则具有致病性，可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播，促进PD进展。
然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢？病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的？这些都还不清楚。
PAR与PARP1
Poly(ADP-ribose) （PAR）是Poly(ADP-ribose) polymerase-1（PARP-1）以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤，并启动相应的DNA修复机制。
PARP-1依赖性细胞死亡
PARP-1依赖性细胞死亡（Parthanatos）是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式，Parthanatos是根据“par”（PARP-1的酶学产物）+ “thanatos”（希腊语的死亡之神）而命名。
Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。
因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡，故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。
1 α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1
α-syn预制纤维（a-syn preformed fibrils, α-syn PFF）是一种体外重组的α-syn，能够像体内的α-syn一样聚集成纤维，并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播，当其被注射进小鼠的脑内，其S129位点可发生磷酸化，形成p-α-syn（病理性α-syn的一个标志），因此是研究α-syn的一个良好模型。
为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1，作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞，WB检测PAR的变化，发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰，并维持增加状态直到第14d。
PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。
用三种PARP抑制剂（ABT-888, AG-014699, BMN 673）处理细胞，则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。
α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn，并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn，两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。
敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。
敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。
用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性，而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡，PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡，说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1，即parthanatos，而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。
上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成，这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢？
作者富集细胞内吞体，检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量，发现均与对照组无明显差异，说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。
背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播，促进PD进展，那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢？
作者进行了微流控室实验，首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1)，第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn，即α-syn PFF是否有传播功能。
结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn， 而PARP-1 KO组基本检测不到，说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。
2 α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1
第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1，并通过PARP-1发挥其神经毒性作用，那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢？
作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内，可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。
用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑，则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。
此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。
以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶，引起DNA损伤，激活PARP-1，通过parthanatos引起细胞死亡。
3 α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失
前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡，那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关？
向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1，增加PAR水平，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加，减轻α-syn PFF的神经毒性。
同时，注射α-syn PFF 6个月后，WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%，而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。
酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase, TH）是DA合成的关键酶，作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后，TH和多巴胺转运子（DA transporter, DAT）水平均明显降低，而敲除或抑制PARP-1，可阻止该现象。
此外，α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少，PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。
向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验（pole test）时间延长，握力试验（grip strength）力量降低，敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。
4 PAR促进α-syn纤维化
既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层，引起其聚集，那么PAR能否促进α-syn聚集呢？
在加或不加PAR的条件下，作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况，发现不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物，而加了PAR，24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。
不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同（原文Fig. S7A-C）。
荧光染料硫黄素T（thioflavin T fluorescence, ThT）可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。
透射电镜观察到不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维，而加了PAR，12h即可看到α-syn寡聚体的形成。
因为PAR是个高度带负电的分子，为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用，作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响，发现其并没有显著促进α-syn聚集。
Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用，而ADP ribose（ADPr）单体与α-syn之间没有相互作用，也不影响α-syn的聚集。
PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化，那么它会使α-syn发生核糖基化吗？
体外核糖基化实验（IVRA）显示不会。
Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用，作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。
为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集，作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞，发现NMDA可激活PARP，引起α-syn聚集，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，α-syn不再聚集。
在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR，均可rescue α-syn的聚集。
在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中，给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集，敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后，α-syn聚集减少，外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。
5 PAR增强α-syn PFF的体外毒性
前面证明了PAR与α-syn PFF结合，那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗？
作者用蛋白酶K（proteinase K）消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞，发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化，提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。
第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性，作者大致重复第一部分的实验，如PAR促进细胞死亡（原文Fig. S10）、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播（原文Fig. S11），证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。
6 PAR增强α-syn PFF的体内毒性
为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响，作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内，发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失，更早形成p-α-syn，且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。
此外，与α-syn PFF相比，PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失（原文Fig. S13），TH和DAT水平下降（原文Fig. S14），小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。
7 PD患者脑脊液PAR水平增加
作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液（CSF）的PAR水平，均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加，且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。
此外，作者发现PD患者黒质（substantia nigra, SN）的PAR水平也明显增加，这一点与既往的研究结果一致。
病理性α-syn通过激活NO合成酶，诱导DNA损伤，激活PARP-1，产生的PAR促进病理性α-syn的生成，通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性，形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展，因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。
此图为全文的故事图解。
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希望本文能给你启发。
参考文献
[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).
[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.
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