邱志济发表的论文

【疾病名】希恩综合征 【英文名】Sheehan syndrome 【别名】希恩综合症；席汉综合征；垂低症；垂体前叶功能减退症；腺垂体功能减退症 【ICD号】E23.0 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 【诊断研究进展】 1.辅助诊断检查进展 (1)实验室检查进展： (2)特殊检查进展： 2.临床诊断进展 希恩综合征是临床常见的内分泌系统疾病，其诊断主要根据病史、临床表现、相关内分泌激素测定和CT、MRI等影像学诊断。动态13N-氨(13N-NH3)正电子发射型断层(PET)显像可反映垂体血流灌注和氨代谢功能。张祥松等(广东省人民医院)总结如下：①腺垂体功能减退症患者垂体血流灌注明显减低。②腺垂体功能减退症患者垂体组织摄取13N-NH3明显减低，表明腺垂体功能减退症患者腺垂体组织氨代谢功能减低，FS细胞GS酶表达活性减低。FS细胞氨代谢功能减低可反映其生理功能受损，不能维持腺垂体内氨和谷氨酸的最佳浓度微环境，导致腺垂体功能的进一步受损。认为13N-NH3PET显像不仅能清晰显示垂体的形态大小，而且能反映垂体的血流灌注和腺垂体氨代谢功能，能无创地体外显示垂体的解剖和功能影像，对垂体疾病的诊断将有重要价值。 【治疗与预防方法研究的进展】 1.激素替代治疗 对确诊者长期终生补充相应靶腺激素替代。 (1)激素选择：治疗原则是“缺什么补什么”。理论上以选择腺垂体激素最为合理，但此类激素属肽类，不易补充，且价格昂贵，长期应用易产生相应抗体而失效，故目前本病仍以靶腺激素替代治疗为主，根据检查结果，在了解病人肾上腺皮质、甲状腺和性腺激素水平减退情况的基础上，选择相应的激素替代治疗。如为单一激素缺乏，则缺什么补什么，但临床上多为混合型，因此大 多应用多种靶腺激素联合替代治疗，剂量以生理性分泌量为度。激素补充顺序：先糖皮质激素，后甲状腺激素，以防诱发肾上腺皮质危象的发生。对该病，早期诊断，积极恰当地进行靶腺激素替代治疗，愈后较佳。 (2)临床应用： ①肾上腺皮质激素：为最重要和常首选的激素。因本病引起的肾上腺皮质功能减退是继发于垂体ACTH的分泌不足，而对肾上腺皮质外层的球状带功能影响轻微，故以氢化可的松和泼尼松为首选，两者均为生理分泌激素，临床常选用泼尼松。剂量应视病情轻重个体化，以模仿生理性分泌量为度。一般氢化可的松每日给予12.5～37.5mg，泼尼松每日5～7.5mg，当遇有感染、发热等应激情况，适当增加剂量。应根据肾上腺皮质激素昼夜分泌节律的变化(晨高午后低)和病情来分配和调整剂量。以泼尼松为例，如为轻症病人，每日予2.5～5mg小剂量补充，可在早晨8点1次服用；如每日以7.5mg中等剂量维持，则上午8点服2/3量(5mg)，下午4点服1/3量(2.5mg)；如发生感染等应激状态，每日增加到10～15mg大剂量服用时，可在晚6点餐后加服1次小剂量。值得注意的是，当泼尼松用量超过7.5mg/d时，会出现欣快、失眠等皮质激素过量的反应。因此，一旦病情稳定后，即应减至最佳维持量长期替代。观察疗效指针：首先临床症状改善，其次测定尿中代谢产物的量，可作为反映下丘脑-腺垂体-肾上腺轴功能状态的指标，不能仅凭血皮质醇来判断。 ②甲状腺激素：甲状腺激素的补充，必须从小剂量开始，病情越重，起始剂量越小。临床常用甲状腺片，应从小剂量开始，先给予10～20mg/d，逐渐递增至60～120mg/d。如甲状腺激素初始剂量较大或增量较快，可使基础代谢率突然升高，加剧心肌耗氧量，从而诱发心绞痛，并增加肾上腺皮质功能负荷。应强调的是，本病应先补充肾上腺皮质激素，然后再用甲状腺激素或两种药物同时使用，这对于低体温的病人尤为重要。若单用甲状腺激素，可加重肾上腺皮质功能不全，甚至诱发垂体危象。当遇有严寒或病情加重时，应适当增加甲状腺激素用量，但同时也要相应调整皮质激素用量，以免导致肾上腺皮质功能不全。 ③性腺激素：对年龄＜40岁，贫血纠正，一般情况明显好转后采用人工月经周期疗法。A.对育龄女性病人，为改善第二性征及性功能，宜周期性给予女性激素和黄体酮；B.给予小剂量雌激素，可兴奋下丘脑-垂体，促进促性腺激素 的释放，有助于卵巢功能的恢复并防止性器官过早萎缩；C.理想的治疗方法是使萎缩的腺垂体细胞恢复和增生，轻症病人一旦能再孕，产后可使腺垂体功能有所恢复，Sheehan综合征治愈，然而由于其功能已有衰退，故流产的可能性较大，而重症病人则很难再孕；D.对于希望怀孕的病人，可先后用HMG和HCG治疗，以促进卵泡的发育、成熟而受孕；E.男性病人可应用雄性激素，如苯丙酸诺龙或丙酸睾丸酮等，以增强体质，改善性功能。 2.危象处理 发生危象时应加大糖皮质激素用量，注意去除诱因，纠正低血糖，电解质紊乱以及循环衰竭状况。对低体温，黏液水肿性昏迷，抢救时需使用小剂量甲状腺激素。 (1)有低血糖表现者，立即静注50%葡萄糖40～80ml，继以10%葡萄糖持续静滴。 (2)肾上腺皮质激素需给予应激剂量静脉补充，以5%葡萄糖盐水溶液中加氢化可的松100mg，于2～4小时内滴入，补充氢化可的松200～300mg，如有严重感染等，剂量还应增加，如发现病人血压明显下降，可先给予琥珀酸钠氢化可的松50mg静注，待病情稳定后逐渐减量，并过渡到口服制剂。 (3)低体温者，除保温外，应给予甲状腺激素口服或鼻饲，每6小时L-T 20～40µg或甲状腺片30～60mg，如静注L-T每6小时25µg，疗效更快，但为避免诱发肾上腺危象，应同时加用氢化可的松50～100mg静滴，但剂量不宜过大，以免抑制甲状腺，反而会使昏迷加重，待危象期过后，甲状腺激素的补充仍从小剂量开始，逐渐递增到需要量维持。 (4)水中毒或水中毒性昏迷者，应立即口服氢化可的松50～100mg或泼尼松10～20mg，如病人不能口服或伴有恶心、呕吐时，则以氢化可的松25mg加25%葡萄糖40ml中缓慢静注，继以100mg加10%葡萄糖250ml中静滴。 (5)纠正水和电解质紊乱，抗感染，抗休克。 (6)去除诱因，严禁使用吗啡、氯丙嗪、巴比妥等中枢抑制药及麻醉剂，尽可能限制胰岛素和口服降糖药的使用。 3.星状神经节阻滞治疗 文马力(重庆市急救中心)报道星状神经节阻滞治疗席汉综合征18例患者，总有效率88.8%，无不良反应。药物组成：2%利多卡因3ml＋0.5%布比卡因2ml＋地塞米松注射液1mg＋生理盐水5ml，每次每侧用5ml。患者仰卧，去枕，微张口。常规消毒皮肤，术者用食指将气管与颈动脉鞘 分离，将颈动脉和胸锁乳突肌推向外侧。在环状软骨平面用食指尖触及第六颈椎横突，用7号针头接5ml空针，紧贴食指尖向下垂直进针，触及骨质后退针2mm，回抽无血、无脑积液便可注药。左、右两侧交替注射(间隔半小时)，每天1次，1周为一疗程。出现Honer"s征(瞳孔缩小，眼睑下垂，眼结膜充血，鼻塞，面部红、无汗)为阻滞成功。疗效判定标准：月经恢复，性欲改善，乳房增大，性激素[雌二醇(E)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、泌乳素(PRL)、孕酮(P)、睾酮(T)]增高为有效；仍闭经，性激素增加不明显为无效。 SGB治疗内分泌系统紊乱性疾病见效快，效果好，致脑血流增加的作用强于药物，而下丘脑血流的增加能维持垂体激素平衡，调节血清生长激素、催产素、甲状腺释放激素的水平，改变异常分泌的(GnRH促性腺激素释放激素)及LH、FSH；加用少量地塞米松可减少穿刺部位治疗后疼痛、抑制无菌性炎症的产生，加用少量布比卡因可延长局麻药物作用时间。左、右两侧交替阻滞可使双侧脑部血管扩张、血流增加，治疗效果更好。SGB治疗席汉综合征效果好、副作用小、简单易行。 4.中医治疗 席汉氏综合征主症多由分娩大出血，休克引起垂体缺血性坏死及萎缩，导致性腺、甲状腺、肾上腺皮质机能等减退征象，中医属虚损、血枯、经闭范畴。朱良春教授据“虚则补之，损者益之，劳者温之，以及精不足者补之以味，形不足者温之以气”的治则，融各家之长，结合临床经验，立意创新，用药有独到之处，邱志济(浙江瑞安市广益中医疑难病诊所)介绍如下。 (1)命门火衰用硫黄合用培补肾阳汤：席汉氏综合征起于产后大出血导致耗气伤精，损及肝、脾、肾，在久治不愈缠绵难复的情况下，大多患者出现肾阳虚衰的征象，因此肾阳虚是本征的主要病机，脾肾阳虚亦是席汉氏综合征的普遍基本证型。“肾中真阳”乃先天真火，亦即命门之火，它是人身生化之源泉，是人体生命活动的基本动力。根据“阳生阴长”的规律，命火盛衰对机体发病、生殖、发育、衰老等过程均有重要作用和密切关系，朱师深悟陈士铎之说“命门者先天之火也，心得命门而神有主，始可应物；肝得命门而谋虑，胆得命门而决断；胃得命门而能受纳；脾得命门而能转输，肺得命门而治节；大肠得命门而传导，小肠得命门而布化；肾得命门而作强；三焦得命门而决渎；膀胱得命门而收藏；无不借命门之火以温养之。”结合参考现代医学研究的肾上腺、性腺、肾脏和内分泌器官等功能的调整，能量代谢，均和命门之火“肾 中真阳”有关，认为席汉氏综合征既属中医虚损之证，组方用药必须遵循《内经》“阴阳互根”之旨。在治疗上强调绾照阴阳，水火并济。朱师80年代初披露自拟“培补肾阳汤”，基本方药用：淫羊藿15g，仙茅10g，怀山药15g，枸杞子10g，紫河车6g，甘草5g。除加味治疗多种慢性杂病难症外，并在此方基础上随证加味治疗席汉氏综合征疗效卓著，颇具特色。曾治张姓少妇，3年前因分娩时大出血，乃至产后无乳，经闭发脱，常感精神萎靡，畏寒肢冷、小便清长、全身毛发干燥脱落，腰腿酸冷，纳食不馨，性欲减退，西医诊为“席汉氏综合征”多方求治，中西药并用，3年未效，尤以西药激素大剂量的长期使用，显见满月脸，朱师拟“培补肾阳汤”加味，药用：淫羊藿30g，枸杞子、淡苁蓉、锁阳、当归各10g，怀山药、紫石英、制黄精各15g，仙茅、甘草各5g，紫河车粉2g(药液送吞)，另嚼服生硫黄粗粒，每日2g，并嘱患者递减激素，守方服药1月，诸证好转，满月脸消失，毛发已无明显脱落，守方稍有出入，2月后月经来潮，毛发新生，精神大振，续投市售“金匮肾气丸”善后，另每日加嚼生硫黄2g，守服1年，长出满头乌发，一如常人。朱师深究仲景组方用药的阴阳配伍，深究后世张景岳“阴中求阳”“阳中求阴”之说，推崇张锡纯诸多独特见解，对张锡纯创新的166则效方多能探奥索隐，乃至演变发挥，朱师在穷研“海内三张”之术的同时，又不为三张家法所囿，所创之“培补肾阳汤”既有“金匮肾气丸”阴阳配伍之意，又有张景岳“右归饮”阴中求阳，扶阳以配阴之思。本方用治席汉氏综合征肾阳不足，命门火衰型，妙在取张锡纯用生硫黄治一切阳分衰惫之法，使“培补肾阳汤”之扶阳之力倍增，其用药之巧思非粗工所能及。仿朱师之法，经治席汉氏综合征多例，颇能提高疗效，缩短疗程。张锡纯谓：“硫黄原无毒，其毒也即其热也，使少服不令觉热，即于人分毫无损，故不用制熟即可服，更可常服也。且自古论硫黄者，莫不谓其功胜桂附。”本方硫黄和培补肾阳汤同用，并加用锁阳、淡苁蓉，盖纳其阳，即所以补其气，硫黄直入命门，以培火化之根，硫黄性温涩伍紫石英，既温且降，引诸药直达冲脉，硫黄除积冷温脾胃，治心腹一切痃癖冷气，既治老年泄泻，又治风冷便秘，涩因涩用，局方半硫丸之主药也，所谓阴燥非阳不能融释，寒闭非温无由通解，可以止泄泻，可以开闭结，可疗实证，可治虚证。其双相调治作用在临床治疗难症杂病中妙用无穷。本方黄精、枸杞子同用大能补益肾阴，《奇效良方》载有枸杞子、黄精等分为丸，如梧桐子大，每服 50丸(约今之6g)此即“枸杞丸”有精气两补之功，此乃张景岳“右归饮”扶阳以配阴之阴中求阳用药之意的演变和发挥，益火之源用硫黄，其生硫黄少用助仙茅，淫羊藿培补肾阳，意不在补火，而在微微生火，即生肾气也。不专事肾阳而肾阳反旺，亦是仲景“肾气丸少用桂附配伍之意的演变。以阴配阳用枸杞子、黄精，而不用熟地，亦是朱师用药之巧妙和特色，尤对脾肾阳虚为基本证型的席汉氏综合征患者用药更觉熨贴。 (2)阴阳俱虚气血亏燮理阴阳气血培：席汉氏综合征患者证见闭经，性功能低下或淡漠，毛发脱落，怯冷恶热倍于常人，面色苍白或萎黄，头晕目眩、气短乏力、动即自汗、心悸失眠、手足发麻、脉细弱、舌淡嫩等，参考西医实验室检查，有尿一17羟皮质类固醇减少，基础代谢率降低……等内分泌腺体病象。因大出血休克引起垂体缺血性坏死，引起性腺、甲状腺、肾上腺皮质机能等减退征象。作为现代中医，治疗时选药组方有必要参考中医实验室的某些提示，如《千金方》生脉散，由人参、麦冬、五味子三药组成。朱师常以此方合自拟“培补肾阳汤”加味治疗席汉氏综合征阴阳两虚、气血亏损型，收到满意疗效。人参对席汉氏综合征的三大系统，即性腺、甲状腺、肾上腺等机能减退均有良好的恢复作用，人参可防止皮质激素引起的肾上腺皮质萎缩。据报道人参具有刺激肾上腺皮质的作用，此作用是人参强壮作用的药理。五味子亦有增强肾上腺皮质功能的作用，人参伍五味子对促进肾上腺皮质功能必然相得益彰。临床实践证明，对席汉氏综合征出现的皮肤干而粗糙，少弹性、少光泽、少汗、纳呆、淡漠等，用生脉散合朱师的“培补肾阳汤”(自汗加当归补血汤)疗效颇为理想，上述症状改善较速，说明生脉散对甲状腺功能低下有明显的疗效。据报导有单用生脉散治疗席汉氏综合征，服2个月后，显见诸证大好转，说明生脉散单用亦有促性腺、肾上腺机能恢复的作用，朱师指出：“本征血脱脉空，气随血耗，损及肝、脾、肾等脏，虽始于失血，由血及气，阴阳失调，病成之后则以气为主，尤以脾肾阳虚为甚，故治以温补脾肾的同时必须兼补气血，燮理阴阳”。“培补肾阳汤”是朱师燮理阴阳治杂病虚损的有效良方，但重在培补肾阳，“生脉散”酸甘化阴，重在滋液扶正，两方合用随证加味调和阴阳，大补气血，颇有佳效，常用：淫羊藿、麦冬各30g，仙茅、枸杞子、当归、红人参、五味子各10g，怀山药、紫石英各15g，炙甘草6g，紫河车粉(药液送吞)2g。历年验证临床颇有佳效。绮石《理虚元鉴》治虚有“三本”“二 统”之说，尤强调“二统”，即阳虚为主者，统于脾；阴虚为主者，统于肺。提出“专补肾水者，不如补肺以滋其源”，“专补命火者，不如补脾以建其中”朱师以“生脉散”合“培补肾阳汤”治疗席汉氏综合征乃妙寓此意。其燮理阴阳，大补气血，兼顾“二统”，药简效宏，即是特色。 (3)肝肾虚损精血亏六味地黄鹿茸配：席汉氏综合征肝肾虚损，精亏血少型，除本征之常见症状外，多有头晕目眩，健忘失眠，耳鸣如蝉，咽干口燥，腰腿酸软，便干溲赤，或见皮肤干燥等。脉多细数，舌红苔少，如用常法滋补肝肾，益精补血，疗效欠佳，疗程较长，朱师对肝肾虚损、精亏血少之证，常用“六味地黄丸”加吞鹿茸而收捷效，盖鹿茸为血肉有情之品，性温而不燥，助阳以生阴，生血以填精，其峻补精血而不至影响六味地黄丸三泻之能，且使六味丸三补之力倍增，加一味药而能变一剂功，乃是历代名家巨匠功深养到，融会贯通之巧。中医治病有常有变，法活机圆，一方可治多种疾病，一病也有多种治法，随机应变，智在其中。 肝肾阴虚勿忘调脾，阴虚之证，脾阴乃至关重要，脾为五脏之母，三阴之长，统阴血而舍营，主运化而散精，为津液阴血生化之源。脾阴充足，则五脏之阴得以灌溉，脾阴一虚，则五脏之阴随之皆虚，陈修园指出“脾为太阴，乃三阴之长，故治阴虚者，当以滋脾阴为主，脾阴足，自能灌溉脏腑也”盖脾居中州，能使心肺之阳降，肝肾之阴升，而成天地之泰。补后天之阴可济先天之阴阳，朱师强调阴虚勿忘调脾，《理虚元鉴》论治虚劳，侧重温、补、润，力禁燥烈，伐气，苦寒，谓之“三禁”。对温、补、润之品赞誉有加，尤对温补之人参谓之“补元气，冲和精美，不偏不倚，故在阴补阴，在阳补阳，能温能清，可升可降，三焦并治，五脏咸宜，无所不可”。 用药疗疾，是治病的重要手段，但仅仅囿于药治一法，不注意移情更性，解疑诱导，洞察人情，七情调治等药外功夫，未免影响疗效，在现实生活和临床实践中，很多因素和条件都能影响理想的结果。尤其是调治心理障碍在虚劳病的治疗中占有重要地位，有针对性的采用劝说开导，移情更性和顺情从欲的心理疗法是十分有效的。 5.其他治疗 积极行病因治疗，如颅内肿瘤，可行手术切除或放射治疗，因感染引起者，选用有效安全的抗生素治疗。适当加强营养，注意保暖，避免应激刺激，禁用安眠剂，麻醉剂及降糖药，以防诱发昏迷。 【目前存在问题和研究热点】 1.提高对希恩综合征的认识 希恩综合征的临床表现多种多样，而且临床症状一般出现较晚。因此，垂体功能减退的诊断，尤其早期诊断是临床医师面临的一道难题，可长期延误诊断。对该病，早期诊断，积极恰当地进行治疗，愈后较佳。因此，应提高对希恩综合征的认识，争取早期诊断，及时治疗。 2.加强对希恩综合征的基础和临床研究 临床早期诊断方法的研究一直是一热点，基础和临床治疗方法的研究亦取得很大进展，应进一步加强大样本的研究工作，加强中西医结合的治疗研究，不断提高早期诊断和防治的水平 【近期期刊发表的部分论文】 席汉氏综合征合并重症急性胰腺炎1例 席汉综合征误诊为躯体形式障碍 肺炎衣原体性脑炎致腺垂体功能减退1例报告 腺垂体功能减退症合并感染性休克、多脏器功能障碍综合征1例 腺垂体功能减退症昏迷治疗12例分析