关于阿尔兹海默症毕业论文

“Introduce myself to mother again today.”在英国社交网络6字小说征集活动上，一位母亲身患阿尔兹海默症的作者这样写道。11月2日,国家药品监督管理局批准了由上海绿谷制药有限公司、中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所联合研发的治疗AD的新药——九期一的上市申请，用于改善患者认知功能，治疗轻度至中度的阿尔茨海默病。自1906年德国医生爱罗斯·阿尔茨海默首次发现该疾病以来，AD的发病机制仍然是全世界医疗领域最头痛的问题之一。长期以来，阿尔茨海默经常与衰老混淆。据统计，AD患者确诊后的平均生存期不到6年。由于阿尔茨海默症的病情具有不可逆性，若患者长期参与试验有悖伦理。 请不要再美化阿尔茨海默症究竟是怎么一回事，跟随我一起看看吧。

文 | 秘丛丛

编辑 | 黄臻曜

“Introduce myself to mother again today.（今天，我又一次向妈妈介绍了自己。）”

在英国社交网络6字小说征集活动上，一位母亲身患阿尔兹海默症（以下简称AD）的作者这样写道。

这些老人脑海中突然长出了“橡皮擦”。而它形成的原因，目前人类还无法解答。很多人把AD称作老年痴呆，其实并不严谨。北京脑科学与类脑研究中心医学转化中心主任张岱教授表示：“痴呆是一种综合征而不是疾病，引起痴呆的原因有很多，AD是其中一个也是治疗最艰难的。”

病患及家属急需摆脱痛苦的现实长期存在，这意味着其背后有巨大的治疗市场。有关AD治疗的药物探索一直没有停下，但却是一条失败率近乎100%的道路。AD药物的研发失败率极高，且大多停滞甚至失败在III期临床。仅在1998年-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4款药物能成功上市。

正因如此，AD治疗药物的进展能迅速成为关注的焦点。11月2日,国家药品监督管理局批准了由上海绿谷制药有限公司、中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所联合研发的治疗AD的新药——九期一（甘露特钠,代号:GV-971）的上市申请，用于改善患者认知功能，治疗轻度至中度的阿尔茨海默病。基于过去17年AD无药获批的历史，GV-971无疑自带“光环”。但在“光环”的背后，有关它的质疑也如影随形。

瞄准肠道，AD的新突破点？

自1906年德国医生爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次发现该疾病以来，AD的发病机制仍然是全世界医疗领域最头痛的问题之一。长期以来，阿尔茨海默经常与衰老混淆。一个较为普遍的观点是——“老糊涂”是人在衰老后难以避免的常态。

如果相较健康老年人的大脑和AD患者的大脑，就会发现该病产生的大脑损伤。“AD对大脑的伤害还会严重影响寿命，并且是致命的。”来自剑桥大学化学系错误折叠疾病中心的研究员塞缪尔·科恩（Samuel Cohen）在TED Talk上展示两者的区别。据统计，AD患者确诊后的平均生存期不到6年。

图片来自塞缪尔·科恩的TED Talk演讲

近三十年来，AD药物的研究方法主要针对β淀粉样蛋白（Aβ），β淀粉样蛋白是一种在大脑中形成块状斑块的蛋白质，而这又会导致周边神经元变性和死亡，主流学界坚持认为β淀粉样蛋白是导致AD的原因。制药公司已经投资了数千亿美元，将320多种候选药物用于临床试验。目前只有五种药物（他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚）被批准用于临床缓解症状，但没有一种能阻止脑细胞萎缩。由于失败代价高昂，很多公司终止了AD药物相关的研发计划。

GV-971和这种研发思路有所不同，它从海藻中提取的海洋寡糖类分子，并以靶向脑-肠轴为药理机制。“临床前作用机制表明，GV-971通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。”GV-971的主要发明者、中科院上海药物研究所耿美玉研究员在接受媒体采访时曾这样表示。

今年9月，耿美玉团队在《细胞研究》（Cell Research）杂志上发表论文，揭示了GV-971对于AD小鼠能发挥多方面的作用，比如改变Aβ代谢、控制神经炎症以及让肠道微生物组正常化。该疗法在中国34个试验地点招募了818名患者，共历时36周。

耿美玉团队在《细胞研究》发表的论文 来自Nature官网

“瞄准大脑和肠道之间的连接是一个有趣的想法。”纽约Lenox Hill医院精神病学家加亚特里·戴维（Gayatri Devi）博士认为，它的作用机理与目前批准的药物完全不同，并不直接针对脑神经化学物质或斑块沉积。此前大多数AD试验采用单一靶点，而GV-971则被描述为能多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白。

同时，外界对GV-97的质疑随之涌来，首先是它36周的临床试验时长。美国老年痴呆症协会首席科学官玛丽亚·卡里略（Maria Carrillo）博士表示，在临床试验的第3阶段通常要持续18个月，这是其试验的两倍。

对于这个问题，GV-971三期临床试验主要牵头人、北京协和医院教授张振馨在此前媒体的采访中表示，9个月的试验已经不短了。由于阿尔茨海默症的病情具有不可逆性，若患者长期参与试验有悖伦理。“三期临床实验达到36周，已经是在伦理允许的情况下，最大限度地了解药物效用的方案。”

其次，GV-971的临床试验数据也被认为存在不少问题。该试验主要采用主观评价体系，一般通过病人自填或者访谈的形式。如果试验人员引导病人回答，就容易出现数据偏差。南加州大学凯克医学院的朗·施耐德（Lon S. Schneider）认为：“它的临床试验报告缺乏一些指标的数据，如脑脊液生物标志物水平、AβPET信号、血浆细胞因子水平以及这些患者如何逐步改变微生物组的某些迹象，目前这个试验的结果只能算有希望但是很初期。”

GV-971背后的绿谷制药，过去曾将保健品当作“抗癌神药”销售而被媒体曝光，这也是外界绕不过去的质疑点。值得注意的是，目前GV-971是“有条件”批准上市。国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。据悉，GV-971将于2019年12月29日前铺到全国的渠道。

另外，绿谷称将于明年启动GV-971在欧美和亚洲的全球临床试验。国外专家表示，他们希望能看到完整的数据，以此了解AD患者认知能力是如何改善的。“微生物组在不同种族之间存在差异，因此在不同人群中评估药物的作用机理很重要。”南加州大学凯克医学院的帕拉米塔·查克拉巴蒂（Paramita Chakrabarty）强调。

在研发创新药的层面上，Fusion Fund（美国硅谷风险投资机构）的创始人＆CEO张璐认为GV-971有值得认可的一面。“国内之前很多都是仿制药，（这样）现在有越来越多的药厂愿意去做创新药，这是非常好的。”她表示对于这个药的前景，需要更多的数据支持和谨慎对待。“有些时候捧杀也是这样捧杀掉的。”

图片来自视觉中国

除了药，AD治疗仍有希望

“不要说治愈，能出现延缓AD病情发展的药物就已经很不错了。”张岱教授说。目前大部分药物针对的是病症的研究，临床效益有限。对于这个1.5公斤的大脑，人类还有太多难解之谜。但随着AI技术的发展，数据的持续性收集和监测有助于早期的干预和治疗，这也有望成为解开谜题的第一步。

Fusion Fund投资的一家做早期AD诊断的初创企业SABOS，也是利用AI对数据的收集和分析寻找AD的病因。张璐表示，通过和很多保险公司合作收集数据后发现，吸烟很大程度上也会增加患AD的可能性。“甚至如果你不经常洗牙，牙龈中的一种特殊的病菌，也可能导致AD。”她补充说，通过更早期发现AD症状，能更好地控制病情。

中国很多的AD患者往往在确诊的那一刻，就已经错过了最佳的干预阶段。据《中华老年医学杂志》调查，中国AD患者首次确诊的时间平均在1年以上，67%的患者在确诊时已是中重度病情。更为严峻的是，目前中国有约1000 万的AD患者，相当于发达国家患者数量的总和。

早期干预变得尤为重要，这已经是全球的共识。张岱教授表示，国内已经有使用心理测量工具调查老人群体的研究。如果发现有轻度认知功能损害的老人，就会对他们跟踪随访。“在这个阶段就进行一些干预，如能早期发现AD个体，给予抗胆碱酯酶等药物干预，可以较为显著地延缓病情的发展。”但目前这样的研究还没有大规模标准化的临床实验。

另外，据张岱教授介绍，物理治疗正变成不可忽视的辅助手段。国内外临床研究提示，如经颅磁刺激和深部脑刺激治疗，对于改善AD病人的认知功能和其他伴随症状有一定效果，但也需要大样本的重复试验研究予以验证。

一家美国公司Paradromics则致力于脑机接口技术为AD患者带来希望。张璐介绍，Paradromics研发的纳米纤维驱动的机器人，在植入大脑后能重建脑神经递质的传递。“同时也能作为一个接口，把大脑、云端和计算机打通，这样就能更好地获取大脑的信息，研究脑功能的变化。”

目前AD药物以及物理疗法的效果有限的情况下，合理得当的护理也能够缓解病情。以欧美国家为例，过去的十年中，数十家专业的AD养老院和护理机构通过物理疗法、心理咨询等方式，让确诊后的AD患者寿命延长至8-10年，这个数字是30年前的两倍。

当然，只是简单的医疗服务解决不了问题。将患有AD的老人完全交由护理机构也有弊病，因为在AD患者的治疗过程中，更需要加强与社会的连接，另外亲人的情感陪伴也很重要。因此，日本的做法也值得借鉴——为与家人一起生活的AD患者建立社区中心。

图片来自东方IC

AD的治愈之路依旧黯淡而漫长，但不论是早期干预、药物研发还是持续护理，人类没有放弃反抗AD对生命尊严的侵蚀。“阿尔茨海默病这种灾变似乎是专门设计出来考验人们精神的。”美国医生舍温纽兰在《我们怎样死——关于人生最后一章的思考》中写道：良好的护理，志愿小组以及亲友的关心，可以减轻病人一些痛苦，但是这个被人所爱的病人最终还得走过非常痛苦的阴暗山谷。

死亡的终点或许不可逆转，但我们还是要争取「体面老去」的选择权。

少数派的未来猜想

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如何让阿尔兹海默病（老年性痴呆）患者尽快康复？

老年性痴呆又名阿尔兹海默病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。它影响到患者日常的生活，造成脑部神经细胞逐渐丧失。引起老年性痴呆病情况复杂，病因众多，至今难以用一种原因解释，可能为多因素相互作用的结果。对于老年痴呆的治疗，康复治疗不容忽视，康复疗法对本病的改善有着一定的作用。康复治疗主要包括心理康复与记忆康复。1.心理康复（1）热情关心：医护人员和亲属都要关心爱护患者，注意尊重患者的人格，在对话时要和颜悦色。同时，要根据不同患者的心理特征，采用安慰、鼓励、暗示 等方法，给予开导。对情绪悲观的患者，应该耐心解释，并介绍一些治愈的典型病例，以唤起患者战胜疾病的勇气和信心。亲属对生活有困难的患者，应当积极主动给予照顾，热情护理，以实际行动温暖他们的心。

（2）播放音乐：根据患者的文化修养和兴趣爱好，选择性地给他们播放一些爱听的乐曲，以活跃其精神情绪。有实验研究证明，音乐能改善大脑皮层的功能，增加其供血供氧，较好地调节植物神经系统的功能。

（3）合理用药：如患者疼痛或失眠时，医生要及时使用适当的药物，以减轻其痛苦和症状。

（4）鼓励患者参加一些学习和力所能及的社会、家庭活动，以分散患者的不良情绪和注意力，唤起其对生活的信心。2.记忆康复（1）智力训练：根据患者的病情和文化程度，可教他们记一些数字，由简单到复杂反复进行训练；亦可把一些事情编成顺口溜，让他们记忆背诵；亦可利用玩扑克牌、玩智力拼图、练书法等，以帮助患者拓展思维和增强记忆。

（2）强化记忆：不要让患者单独外出，以免走失。在室内反复带患者辨认卧室和厕所，亲人要经常和他们聊家常或讲述有趣的小故事，以强化其回忆和记忆。如能坚持长久的循序渐进的训练，就有成功的希望。

（3）生活训练：亲人要手把手地教患者做些力所能及的家务，如扫地、擦桌子、整理床铺等，促进患者生活能够自理。

良好的生活习惯，多吃一些丰富的蔬菜，可以有效的预防阿尔兹海默症；目前认为阿尔兹海默症是大脑功能退化引起的疾病大脑通常存在两种异常淀粉样斑块和神经元纤维缠结，主要是由于大脑功能的退化引起记忆力的下降，情绪烦躁。

阿尔兹海默症至今没有幸存者，没有有效的治疗药物，保养脑部得提前20年…值得大家花点时间了解，不要让这块“大脑的橡皮擦”破坏了全家的幸福！这堂课的主讲老师Rose Xu，出生于医药世家，父母自上个世纪90年代就开始研究抗氧化剂，自己大家学的是化学，熟知各种抗氧化剂。2006年毕业于UIC公共卫生学院，2014年底因身体严重的亚健康问题用遍中西医方法都没有解决，接触USANA后，由拒绝到尝试，被产品效果彻底折服，再到成为USANA的爱用者与分享者。 大家身边有阿尔兹海默症（老年痴呆症）患者吗？有见过重症患者能够逆转的吗？美国现在约有500万人患阿尔兹海默症，不久将来全球会有1.6亿人患阿尔兹海默症。60岁以上人群10%-15%患有阿尔兹海默症，年龄越大，患病率越高。现在绝大多数的流行性传染病、癌症都已经有治疗药物了，但至今依然没有有效药物可以治疗阿尔兹海默症（超过200多项研发均已失败） 从被诊断出阿尔兹海默症起，患者的平均寿命只有8年，严重的仅1-5年。 脑部退化是在20年前，甚至更早就开始发生了。我们能做的只有提前20年去预防。导致阿尔茨海默症的因素有很多，今天我们讲五个影响大脑健康的重要因素：1、氧化应激反应（补充抗氧化剂来应对） 2、慢性炎症（牙周病） 3、毒素（铅、汞） 4、脑细胞缺乏相关的微量营养素 5、不良生活习惯和整体健康 正常的成人的大脑有一千亿个神经细胞（神经元），神经元和突触组成了神经元森林，神经递质穿越神经元森林，产生出记忆、思想、情感等。健康的大脑的神经细胞连接很密集；而受损的大脑会很少神经元，并且互相缠绕。 传递讯号的神经递质包括五羟色胺（血清素）、多巴胺、乙酰胆碱等。缺乏这些神经递质会影响大脑正常的思考和认知功能，导致忧郁、焦虑、注意力不集中、失眠、自杀倾向等。 研究发现，阿尔兹海默症患者脑内有大量β淀粉样蛋白堆积。β淀粉样蛋白的形成是为了缠绕和包裹毒素并将其带出体外，但过量的堆积就会损伤脑细胞和突触。睡眠时，脊髓会进入脑部清洗β淀粉样蛋白（洗脑）。 因此，早睡就可以预防阿尔兹海默症，尤其是晚上十点至凌晨一点这段时间。 研究又发现，有些人虽然脑部充满了β淀粉样蛋白斑块，然而大脑却没有老化，是因为大脑需要的营养素充足（后面会讲到有哪些重要的营养） 大脑运作特点和保健 大脑的运作特点：大脑是一个非常有限的空间，没有任何资源储备的余地，因此比任何其他器官都更依赖于营养和氧气的及时供给。 大脑保健：血管和毛细血管的畅通无阻，抗氧化，废料和毒素的及时排除，以及脑细胞的及时修补是保护大脑健康的关键。大脑的重量占体重的2%，但数千亿脑细胞的血液消耗占全身血液供应的20%，血氧消耗量占全身总量的20%-25%，葡萄糖的消耗量占全身总量的65%。脑力劳动者对葡萄糖的消耗是非常大的，从事烧脑的工作，会特别容易饿。 如果有头晕的情况，很可能是体内血管网络不畅通，影响大脑氧气和其他营养的供应，导致脑部供氧不足。五个影响大脑健康的重要因素： 一、氧化应激反应（补充抗氧化剂来应对） 二、慢性炎症（牙周病） 三、毒素（铅、汞） 四、脑细胞缺乏相关的微量营养素 五、不良生活习惯和整体健康 一、脑部氧化应激反应剧烈，需要补充抗氧化剂 大脑空间狭小，大脑活动又需要大量氧气，过程中会产生大量自由基，所以抗氧化剂的需要特别大。而脑部抗氧化剂的含量是相对比较低的，因为很多抗氧化剂不能穿透血脑屏障，因此，脑细胞更容易受到氧化伤害。中枢神经系统一旦被氧化反应损伤，可能会终生失去功能。 就像如果我们住的房子缩小十倍，壁炉扩大十倍，每天不停的烧壁炉，火星（自由基）飞溅出来，这时候的房子是不是很容易着火？如果房子没有水（抗氧化剂），那就更糟糕了！二、控制炎症以减少对大脑的伤害1、病原体导致的炎症 当病原体不断地入侵，形成慢性炎症，导致β淀粉样蛋白增加，逐渐损伤脑细胞。 例如，牙周炎就会让阿尔兹海默症的风险升高16%。 2、非病原性的炎症主要有两个：高血糖胰岛素抵抗和肠漏 高糖饮食、反式脂肪、缺乏锻炼、压力等，导致新陈代谢失调，出现非病原性炎症反应： 1）高血糖胰岛素抵抗：干扰大脑的β淀粉样蛋白降解，堆积形成斑块。 2）肠漏：肠道粘膜屏障受损，食物消化不完全，毒素通过血脑屏障长驱直入，导致β淀粉样蛋白不断生成以清除毒素。 三、消灭毒素，减少对神经元和突触的损伤 β淀粉样蛋白会包裹、中和毒素（铅汞等重金属），阻止它们对神经元和突触的损伤，但过量的β淀粉样蛋白会损伤到神经元和突触。 所以，我们要尽可能减少毒素、炎症的产生。四、大脑营养因子和其他营养素的缺失 1）经常用脑，脑神经比较发达，可以对抗β淀粉样蛋白的损伤。 2）通过补充大脑所需的营养来提升脑部功能、对抗β淀粉样蛋白堆积的伤害。五、大脑和整体健康息息相关 1）饮食、锻炼、睡眠、压力 2）健康的肠道菌群 3）其他疾病，如心血管系统疾病和三高 来了解以下大脑需要的营养物质及良好的生活饮食习惯。1、抗氧化 原花青素（葡萄籽精华提取物）：可以穿透血脑屏障，为大脑提供氧化支持。2、消除炎症 1）病原性炎症： 后生元、口腔益生菌、辅酶Q10预防牙周病，减少炎症对大脑的损伤。 日常要注意清除牙垢，经常洗牙，维持口腔菌群平衡，牙膏最好选择不含氟的，氟本身也是神经毒素。 USANA的牙膏不含氟；口腔益生菌，不仅维护口腔菌群平衡，更能有效改善口气问题。2）非病原性炎症： A.保护肝脏，改善胰岛素抵抗，及时降解β淀粉样蛋白，预防炎症对脑细胞的伤害。 护肝的营养素：乳蓟草、胆碱、姜黄、绿茶、花椰菜、橄榄、乙酰半胱氨酸（谷胱甘肽）、α-硫辛酸、生物素（USANA护肝宝的成分）B. 补充益生菌和酵素，改善肠瘘，减轻炎症，保护血脑屏障，减少β淀粉样蛋白的堆积；同时增强肝脏排毒功能，清除血液里的毒素。3、清除毒素 保护肝脏，增强排出重金属的能力，从而改善重金属导致的β淀粉样蛋白的堆积。4、神经营养因子——BDNF（认知蛋白) 1）通过锻炼和一些营养物质可以增加BDNF的生成，例如假马齿苋、西洋参、咖啡、姜黄（USANA的活脑宁） 2）雌激素也是神经营养因子 3）维D 维D可以激活900多个基因，维持和保护神经元和突触，调节炎症、肿瘤、骨代谢。 维D水平的降低与认知衰退有关。 4）叶酸5）奥米加3和磷脂，为脑细胞提供组成和修复材料，预防和改善阿尔兹海默症。卵磷脂和奥米加3是脑细胞的重要组成部分。 在阿尔兹海默症患者中，海马体细胞的DHA和EPA含量是正常人的92%，8%的差异导致严重后果！6）各种维生素和矿物质等基础营养素对预防脑萎缩是非常重要的。7）钙和镁 钙缺乏会加速脑细胞死亡。 镁保持良好记忆。 5、整体健康 1）饮食：多吃蔬菜、水果、粗粮、优质蛋白。 反式脂肪、麸质、加工食品会导致炎症，损害大脑健康。 每根薯条（反式脂肪）都像戴手套的拳击手攻击海马体。 麸质、番茄酱（加工食品）都是攻击肠粘膜、穿透血脑屏障的最佳工具。2）长期睡眠不足升高脑萎缩风险晚上10点到凌晨1点应该是睡眠时间 A. 洗脑（脊髓清洗脑部β淀粉样蛋白） B. 肝脏排毒 C. 增强免疫3）维持健康肠道菌群平衡大部分的神经递质在肠道合成！ 补充益生菌能促进五羟色胺（血清素）在肠道的合成，降低抑郁症风险、增加抗压性。 抑郁症和阿尔兹海默症高度关联，与肠道菌群不平衡，导致神经毒素的产生有直接关系。 4）压力5）保持健康的心脑血管循环功能缺氧会导致脑损伤，为脑细胞及时供应氧气和营养对大脑健康至关重要。一旦有认知衰退，就必须集中一段时间去解决这个问题，如今癌症幸存者有很多，却没有阿尔兹海默症的幸存者。以下是根据课程中提到的，对神经和大脑健康，以及预防阿尔兹海默症有非常重要作用的USANA细胞营养素：