线粒体病的治疗论文

（第一作者）1、Study of effects of different environmental temperature on Free Radical Metabolism during Exercise.第21届国际大学生运动会学术研讨会录用论文，2001,82、肥胖基因与运动.现代康复， 2001，21（5）：193、冷刺激和力竭运动对小鼠LPO及抗氧化能力影响，西安体育学院学报，2002，19（2）：525、间歇低氧训练对大鼠肾脏EPO基因表达的影响，沈阳体育学院学报，2003，（4）6、运动性内源自由基的产生及其基因表达的作用.沈阳体育学院学报, 2003，（3）：417、间歇低氧对线粒体钙转运及能量代谢的影响，中国临床康复，2003，7(27):37788、模拟高住低练对大鼠促红细胞生成素的影响，全国第七届大学生运动会论文集，2004，89、游泳训练对高脂膳食大鼠超氧化物歧化酶基因表达的作用. 广州体育学院学报，2004，24（2）10、常压模拟高住低练对大鼠心肌低氧诱导因子1α基因表达的影响，中国运动医学杂志，2004，（2）11、低氧预适应机制及其在运动中的应用，广州体育学院学报，2005.（1）12、高住低练对大鼠心肌线粒体活性氧的影响.中国运动医学杂志，2005，（6）13、间歇低氧训练对大鼠心肌线粒体脂质过氧化水平及抗氧化能力的影响.线粒体生理学术会议论文(中国科学院动物研究所主办)，2005，9 13、Effects on gene regulation by reactive oxygen species during Intermittent Hypoxic Training.线粒体生理学术会议论文(澳地利因斯布鲁克医学院主办), 2005，914、Effects of reactive oxygen species and antioxidant enzymes of ratduring Intermittent Hypoxic Training.第四届全国青年学术会议论文集.中国体育科学学会主办,2005,1115、低氧运动对大鼠促红细胞生成素的影响，广州体育学院学报，2006，（1）

Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. 肌苷，辅酶Q10和硫辛酸对线粒体疾病的有益作用 【作 者】M Christine Rodriguez;Jay R MacDonald;Douglas J Mahoney;Gianni Parise;M Flint Beal;Mark A Tarnopolsky 【刊 名】Muscle & nerve 【出版日期】2007 【卷 号】 【页 码】235-242 【doi】 【影响因子】（2007）  （2015） 摘要： 线粒体疾病具有共同的细胞后果：（1）ATP产生减少；（2）增加对替代厌氧能源的依赖；（3）增加活性氧的产生。本研究的目的是确定联合治疗的效果（肌酸一水合物，辅酶Q 10，以及针对上述细胞后果的硫辛酸，使用线粒体细胞病患者的随机，双盲，安慰剂对照，交叉研究设计，针对多个结果变量。 3例患有线粒体脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作（MELAS），4例存在线粒体DNA缺失（3例慢性进行性眼外肌麻痹患者和1例Kearns-Sayre综合征患者），还有9例其他非线粒体疾病分为前两组。 联合疗法可降低所有患者组的静息血浆乳酸和尿8-异前列腺素，并减轻峰值踝背屈强度的下降，而仅MELAS组观察到较高的无脂肪量。一起，这些结果表明，针对线粒体功能障碍的多个最终共同途径的联合疗法可有利地影响细胞能量功能障碍的替代标志物。将来需要在相对均一的人群中进行更大样本量的研究，以确定这种联合疗法是否影响功能和生活质量。 线粒体疾病代表一组影响线粒体能量传导的疾病，其特征是临床，生化和遗传异质性。 18 尽管表型表达差异很大，但大多数患者合并有乳酸性酸中毒，中风或癫痫发作，头痛，色素性视网膜炎，上睑下垂，运动耐力低下，眼肌麻痹，心肌病，神经病和视力减退。 16 ， 29 ， 38 线粒体功能障碍导致许多细胞后果，包括：（1）ATP生成减少；（2）增加对替代厌氧能源的依赖；（3）增加活性氧（ROS）的产生。 16 ， 37 没有疗效的治疗线粒体疾病，大多数策略的目的是为了缓解上述蜂窝后果。 16 ， 18 上的患者的线粒体疾病的治疗策略的报告已经检查的单一化合物的效果，如辅酶Q 10（辅酶Q 10） 2 ， 4 ， 21 或肌酸（CRM）。 13 ，  14 ，  38 基于的概念，即线粒体功能障碍导致一些细胞的病理生理学后果，  33个 为线粒体疾病大多数治疗策略具有相对于单一疗法使用的联合治疗（或治疗“鸡尾酒”）。某些研究已经评估了针对上述三种方法中的一种以上的联合疗法的疗效。然而，这些是任何一种情况下报告，  8 ，  25次 开放试验中，  1 ，  19 ，  20 ，  27 ，  32 或回顾性研究。 26 基于线粒体疾病人体试验的潜在功效证据或人体试验或体外研究的证据显示拟议的化合物可以缓解线粒体功能障碍的一种或多种最终常见途径，我们建议评估联合用药的潜在疗效下列化合物：（1）CrM（替代能源 36 和抗氧化剂 30 ）； （2）α-硫辛酸（抗氧化剂 17 和可增加CrM的吸收 6 ） ；（3）辅酶Q 10 [作为抗氧化剂 21 并绕过电子传输链（ETC） 19的配合 物I ]。我们在这里报告了一项随机，双盲，安慰剂对照，交叉试验的结果，该试验研究了这种靶向联合治疗性鸡尾酒联合CrM，CoQ 10和α-硫辛酸对线粒体细胞病变患者的影响。 患者： 从麦克马斯特大学的神经肌肉和神经代谢诊所招募了17位具有明确或可能的线粒体疾病的患者。结合临床症状，空腹血清乳酸浓度，肌肉活检结果（红色的纤维状或细胞色素 c 氧化酶阴性纤维）和线粒体DNA（mtDNA）分析。仅8、9和13号患者未鉴定出DNA突变，对于线粒体神经胃肠道脑病的患者，仅进行确认试验（胸苷升高，胸苷磷酸化酶活性降低）；然而，他们的乳酸浓度升高，组织学异常，运动耐力低下，有氧能力低，被认为具有“可能的线粒体细胞病变”。一名患者由于个人原因未完成研究的一部分；因此，该患者的数据被排除在分析之外。最终分析基于16位患者（10位女性和6位男性），根据他们的诊断分为三组。表中显示了患者人群的特征 1 。 第一组包括三位线粒体脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作的患者（MELAS组）。第二组包括三名被诊断为慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）的患者和一名被诊断为Kearns-Sayre综合征（KSS）的患者，所有患者均在肌肉来源的mtDNA中被检测出缺失（CPEO / KSS组）。第三组包括各种线粒体疾病的患者：六名线粒体细胞病变患者，两名Leber遗传性视神经病变患者和一名线粒体神经胃肠道脑病患者（其他组） 。该研究获得了我们机构伦理委员会的道德批准，所有患者均提供了知情的书面同意。 CPEO，慢性进行性眼外肌麻痹；细胞病变，线粒体细胞病变；KSS，Kearns–Sayre综合征；LHON，Leber的遗传性视神经病变；MELAS，线粒体脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作；MNGIE，线粒体神经胃肠道脑病（无胸苷磷酸化酶活性，胸腺嘧啶核苷水平高）。 设计/干预。 患者参加了一项随机，双盲，安慰剂对照，交叉研究，其中每个参与者均接受了2个月的治疗和安慰剂治疗，两次试验之间有5周的清除期。治疗阶段包括3 g CrM + 2 g葡萄糖+调味剂（新碱；加利福尼亚州帕洛阿尔托的Avicena），300 mgα-硫辛酸（Tishcon，Westbury，纽约）和120 mg CoQ 10（Qgel； Tishcon）每天的0：900和21:00。在安慰剂阶段，将外观相同，品尝相同的粉末（5 g葡萄糖+调味剂； Avicena）和凝胶胶囊（大豆油； Tishcon）用作安慰剂。 禁食4小时后，两个试验的患者在大约每天同一时间（2-3小时内）在每个干预阶段之前和之后完成测试。 测量。 仅在首次访问时记录参与者的身高和体重。所有其他访视均采取了其他所有结果指标。参与者使用定制的力传感器设备进行了握力，踝背屈（关节角度为90°）和膝盖伸展强度测试，数据已直接输入包含数据采集和分析软件的计算机中，如前所述。 38 对于所有力量测量，参与者都在右侧进行测试，并根据手的大小进行个性化设置，并在每次访问之间保持恒定。为了达到峰值强度，参与者进行了3个5s试验，相隔约30 s。记录具有最佳结果的试验值。参与者还进行了1分钟的等距握力和踝背屈疲劳测试（9秒钟工作时间：1秒钟休息周期）。使用肺活量计（Koko； PDS Instrumentation，路易斯维尔，科罗拉多州）进行肺功能测试，包括1秒内的强制肺活量和强制呼气量。每位患者每次访视均至少完成两次肺活量测定，以确保该值与他们的首次尝试一致。进行生物电阻抗（Prism BIA 101A； RJL Systems，Clinton Twp，密歇根州）以确定身体成分。 静脉血液采样和尿液采集。 从肘前静脉将全血收集到预先冷却的，装有肝素（用于乳酸分析）或EDTA（用于测定CoQ 10）的真空管中，并以2500 rpm离心10分钟。将血浆储存在-80℃。每位患者都提供了尿液样本样品，将其约10 ml快速冷冻并保存在-80°C下用于肌酸，肌酐，8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）和8-异前列腺素的后续分析（ 8-IsoP）。 乳酸 使用YSI 2300 Stat Plus乳酸分析仪（YSI，Yellow Springs，俄亥俄州）测定血浆乳酸浓度。乳酸的批内和批内变异系数分别为％和％。 辅酶Q 10。 使用电化学检测器通过高效液相色谱（HPLC）测定血浆CoQ 10浓度。将血浆（ ml）等分到装有1 ml 1-丙醇和 ml辅酶Q 9的10 ml真空容器中，混合5分钟，然后在300  g下 离心5分钟。使用μM注射器过滤器过滤样品，然后将其转移到色谱瓶中，以进行HPLC直接分析。将辅酶Q 9添加到混合物中以作为内标，作为辅酶Q 9的水平在人体血液中微不足道。将所得样品注入装有3μm填料的反相不锈钢色谱柱（150×3 mm）RP‐C18中，该色谱柱带有一个电化学检测器（ESA，贝德福德，马萨诸塞州），该检测器连接到带有单个电极的保卫室（5020型） ； E = +350 mV）和带有双电极的库仑分析池（5011型； E1 = -400 mV，E2 = +300 mV）。使用混合和脱气的甲醇，1-丙醇和乙醇（70:20:10）的流动相，其中含有50 mM乙酸锂作为电导盐，流速为 ml / min，总运行时间少于15分钟 首先通过还原泛醌（E = -400 mV），然后氧化所得泛醇（E = +300 mV）测量辅酶Q 10。辅酶Q 10和辅酶Q 10 H 2在最后一个电极上以最高灵敏度检测到。标准曲线的相关系数为。变异系数确定为<2％。 肌酸和肌酐。 使用HPLC测定尿液中的肌酸浓度，肌酐和肌酸：肌酐的比例。将尿液（1 ml）等分到微量离心管中，并以10,000 rpm离心10分钟。使用ddH 2 O 将尿液上清液稀释至十分之一稀释（ ml上清液至 ml ddH 2O）。使用冷藏自动进样器将稀释的尿液上清液保持在10°C。使用Hewlett Packard LC1100系列HPLC（Agilent，Mississauga，Ontario），将紫外检测器设置为λ= 210 nm，将样品注入250× mm C18 Phenomenex10-μHydro-RP 80色谱柱中。Hewlett Packard LC1100数据分析程序会生成校准曲线并分析所得数据。流动相是使用氢氧化钾以 ml / min的流速将磷酸二氢钾（20 mM）调节至pH 。变异系数为％。 8-IsoP。 按照制造商的说明，使用商业酶联免疫吸附测定法（MediCorp，蒙特利尔，魁北克）测定尿中的8-IsoP浓度。标准曲线的相关系数为。变异系数为％。8-IsoP值相对于肌酐（g）表示。 8-OHdG。 如前所述，使用HPLC测定尿液中8-OHdG的浓度。 3  8-OHdG值相对于肌酐（g）表示。 统计。 使用三向（组×处理×时间）或双向（组×处理）重复测量方差分析（ANOVA）进行统计分析。鉴于先前的假设，即由于三种成分中的每一种都具有抗氧化特性，因此联合疗法可减少乳酸盐并降低氧化应激，我们对氧化应激标志物使用了单尾检验。当发现重要结果时，将运行Tukey HSD事后测试。所有分析均使用Statistica v。5软件（StatSoft，Tulsa，俄克拉荷马州）进行。 P  <的值被认为具有统计学意义。所有数据均以平均值±SD给出。 辅酶Q 10和肌酸：肌酸酐。 如预期的那样，与安慰剂阶段相比，联合治疗的血浆辅酶Q 10和尿肌酸：肌酐的比率明显更高。联合治疗后（±μg/ ml）的血浆CoQ 10浓度比安慰剂（±μg/ ml）高172％（ P  <;  n  = 14），肌酸：肌酐比高600％ （±）比安慰剂（±）（ P <）。 血浆乳酸盐。 在血浆乳酸中发现显着的治疗×时间相互作用（ P  <，单尾），在联合治疗阶段血浆乳酸浓度较低，在安慰剂阶段未观察到效果（图 1 ）。*  P  <，单尾。COMB，联合疗法；CPEO，慢性进行性眼外肌麻痹；KSS，Kearns–Sayre综合征；MELAS，线粒体脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作。黑柱，联合疗法；开列，安慰剂。 观察到FFM，TBW和％BF的显着三向相互作用（组×治疗×时间）（ P  <）（图 2 ），FFM和TBW升高，％BF降低仅对MELAS集团。（A） 三组中每个治疗阶段之前和之后的无脂质量（FFM）， （B） 全身水（TBW）和 （C） 身体脂肪百分比（％BF）。*  P  <；**  P  <，单尾。COMB，联合疗法；CPEO，慢性进行性眼外肌麻痹；KSS，Kearns–Sayre综合征；MELAS，线粒体脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作。黑柱，联合疗法；开列，安慰剂。 肺功能。 在1 s内未观察到治疗，组或时间对强制肺活量或强制呼气量的影响（表 2 ）。 表2. 肺功能（ n  = 11）。 CPEO，慢性进行性眼外肌麻痹；FEV 1，用力呼气量1 s；FVC，强制肺活量；KSS，Kearns–Sayre综合征；MELAS，线粒体脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作。 强度措施。 尽管对于每个阶段的结束，无论采用何种治疗方法，峰值握力都降低的趋势不明显（ P  = ），但对于峰值握力的处理，组别或时间均无影响。对于握把或脚踝背屈疲劳（表示为峰值疲劳或区域疲劳）或峰值伸膝力量，也没有任何治疗，组或时间效应。但是，观察到踝背屈峰值强度存在显着的双向相互作用（治疗×时间），安慰剂后，踝背屈峰值强度显着下降（从± Nm降至± Nm），但未观察到组合治疗（从± Nm到± Nm）（ P <， n  = 16）。 尿液8-OHdG和8-IsoP。 尿8-OHdG没有治疗或组作用；然而，与安慰剂相比，联合治疗后降低8-OHdG /肌酐的趋势无统计学意义（分别为3,±1, ng / g肌酐与4,165±1, ng / g肌酐； P  = ）。观察到8-IsoP的治疗效果，因此与安慰剂相比较，联合治疗后观察到较低的尿8-IsoP /肌酐含量（分别为6,±3, ng / g肌酐与7,±3, ng / g肌酐。 ； P ＜）。 CrM，CoQ 10和硫辛酸 的联合治疗 可降低静息乳酸浓度，防止峰值踝背屈强度降低和氧化应激降低，这可通过尿中8-IsoP排泄和尿液的显着减少来体现。 所有组中8-OHdG排泄的方向性趋势。此外，在MELAS组中，患者的身体成分发生了积极变化（FFM和TBW增加，％BF降低）。联合疗法对肺功能，峰值握力或膝盖伸展力量，或握力或脚踝背屈百分比或区域疲劳没有影响。 从突变线粒体疾病的结果导致在氧化磷酸化的缺陷，导致在nonaerobic能源的依赖性增加 16 ， 38 和一个升高的血浆乳酸浓度。 16 ， 29 ， 38 无论是磷酸肌酸（PCR）系统，腺苷酸激酶/ AMP脱氨酶，或糖酵解/糖原分解可以被用来提供ATP; 但是，由于对糖酵解/糖酵解的依赖性增加，导致乳酸升高 38 CrM被包括在本研究中用于增强PCr系统的联合治疗中。联合治疗后尿肌酸：肌酐的升高和血浆乳酸浓度的降低间接表明联合治疗中的CrM成分可能为肌肉收缩提供了另一种厌氧能源。 从线粒体疾病患者的肌肉中观察到总肌酸 36 和PCr  14的 水平较低，进一步支持了在此类患者中补充CrM的潜在益处。Kornblum等人的最新研究。 14 研究了补充CrM对CPEO或KSS患者肌内PCr的影响。相反，先前在健康受试者中，观察到的结果 6 ， 11 没有导致CrM工作在补充尽管肌酸的血浆浓度显著随着由磷- 31核磁共振光谱法测量增加肌内肌酸浓度。 14 当前研究的局限性在于未在大脑或骨骼肌中测量肌酸或PCr含量。然而，伯克等。 6 表明，在健康志愿者中，将CrM与硫辛酸联合使用时，肌肉PCr和总肌酸浓度显着高于单独补充CrM时。 因此，硫辛酸在我们的患者中可能会增加CrM的摄取，从而导致观察到的静息血浆乳酸浓度降低。 乳酸浓度较低的另一种或其他解释可能是联合治疗改善了线粒体ATP的产生。辅酶Q 10是ETC中的电子受体，它将电子从络合物I和II转移到络合物III。 16 ， 18 ， 33 的CoQ的目标10的补充是旁路缺陷在ETC最大化ATP产生。 16 一项使用来自线粒体细胞病变患者的培养淋巴细胞的研究发现，结合CoQ 10的联合疗法可增加线粒体ATP的产生，其中约49％归因于CoQ 10。 19 相比之下，人类研究的结果不是决定性的，对于一些报道报道辅酶Q的有益效果10在降低血浆休息乳酸浓度患者的线粒体疾病， 1 ， 2 ，而另一些则没有。 19 ， 20 ， 38 不同于以往的报道中，病人在我们的研究也给予硫辛酸。 硫辛酸天然存在于线粒体内，是丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的重要辅助因子。 33 硫辛酸用作有效的抗氧化剂 31 ， 33 ，并且降低氧化应激在健康志愿者的标记。 17 硫辛酸对ROS的清除作用增加，可能会减慢线粒体疾病中的“恶性循环”，在这种情况下，ROS的产生会导致mtDNA突变，从而加剧氧化磷酸化的缺陷，从而导致更多的ROS产生 。 16 因此， 辅酶Q 10与硫辛酸结合使用，可能具有增加ATP产生的能力，从而导致替代能源的利用率下降，血浆血浆乳酸浓度降低。 安慰剂治疗后，联合疗法减轻了峰值踝背屈强度的下降。据推测，在联合治疗CRM的成分会导致与安慰剂相比改进的强度值，如CRM有被证实可以改善患者强度与线粒体疾病 35 ， 38 或杜氏肌营养不良症， 34 和中老年健康志愿者。 5 鉴于我们没有直接测量肌肉中的肌酸或PCr含量，因此我们不能得出结论说联合疗法中的CrM成分会导致踝背屈峰值强度下降。其他研究表明，使用CoQ可以改善线粒体疾病患者的强度10补充。 4 ， 9 先前的研究表明，补充CrM可以改善人体成分。 5 ， 34 的MELAS组在体本研究中证实的改善的组合物，增加FFM和TBW，和降低的％BF-以下组合疗法; 但是，CPEO / KSS或其他组的患者未见这些改善。与本研究其他两组中代表的其他形式的线粒体疾病患者相比，MELAS患者表现出更严重的临床表型。因此，患有MELAS的患者在本研究中测量的所有变量（包括身体组成）方面都有更大的改善空间。 高水平的ROS和氧化应激与线粒体疾病的病理生理有关。氧化应激的更高水平已报告患者的线粒体疾病与对照组相比 21 ， 39 和患者的线粒体DNA突变更高程度的异质性。 7 联合疗法中的所有三种化合物均具有降低氧化应激的特性。 肌酸在无细胞系统中具有直接的抗氧化特性 15， 并为与多种氧化剂孵育的哺乳动物细胞提供细胞保护作用。 30 辅酶Q 10充当脂质的抗氧化剂和线粒体膜 10 ， 33 并且还可以通过绕过氧化磷酸化中的缺陷来减少ETC的电子泄漏。 10 最后， 补充硫辛酸后，健康志愿者的尿中异前列腺素水平较低 。 17 我们观察到，与安慰剂相比，联合治疗后的8-IsoP浓度更低；但是，仅观察到了8-OHdG含量降低的趋势。异前列腺素是由花生四烯酸的过氧化作用形成的类似于前列腺素的化合物。 22  -  24 它们是化学稳定的，在体内形成的，并且是一个过氧化特异性产物可检测在稳态水平在多种人类组织和体液中的 24 ;  所有这些特征都使8-IsoP被认为是评估体内氧化应激的最可靠标记。 23 ， 24 的8-OHdG由鸟苷残基的羟基化形成，并且经常被用来作为对DNA损伤ROS的生物标志物。 28 ， 39 由于的8-OHdG是用于向所有的DNA，不仅线粒体DNA的氧化损伤的生物标记物，它是可能的核DNA的存在可能掩盖或稀释用于降低氧化性损伤的mtDNA的联合治疗的有益效果。 很少有随机对照试验检查了营养药物在线粒体疾病患者中的作用。那些已经进行了严格的检查，单一化合物的唯一的效果，如CRM的 12 ， 13 ， 38 或辅酶Q 10， 9 已审查。其他的研究，审查的联合治疗效果 1 ， 19 ， 20 ， 26 ， 27 ， 32 没有使用与我们的研究相同的严格研究设计。结果，与这些研究进行直接比较非常困难，特别是当结合不同线粒体疾病人群中检查了不同的化合物，组合和结果指标这一事实时。考虑到几乎无限的组合，在将来进行临床试验评估之前，必须采用多种筛选方法，基于合理的首要原则测试潜在疗法。方法论，例如使用转基因动物模型或杂种动物，可能被证明可用于评估“线粒体混合物”中目前使用的十几种化合物的许多潜在组合。 我们的结果表明，与安慰剂相比， 针对线粒体功能障碍的三种后果的CrM，CoQ 10和硫辛酸的联合疗法可改善静息血浆乳酸浓度，身体成分，踝背屈强度和氧化应激。 但是，由于一个患者组比其他患者具有更大的获益 （MELAS> CPEO / KSS =其他） ，因此一种治疗策略可能并不普遍适用于所有线粒体疾病。 这项研究由沃伦·拉默特（Warren Lammert）及其家人慷慨捐赠。辅助酶Q 10和硫辛酸由Tishcon捐赠，肌酸一水合物由Avicena捐赠。 8-IsoP，8-异前列腺素; 8-OHdG，8-羟基-2'-脱氧鸟苷; ％BF，身体脂肪百分比；辅酶Q 10，辅酶Q 10 ; CPEO，慢性进行性眼外肌麻痹；CrM，肌酸一水合物；ETC，电子传输链；FFM，无脂肪物质；HPLC高效液相色谱；KSS，Kearns–Sayre综合征；MELAS，线粒体脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作；mtDNA，线粒体DNA；PCr，磷酸肌酸；ROS，活性氧；TBW，全身水 略

Editorial (Thematic Issue: Mitochondrial Biogenesis: Pharmacological Approaches) 社论（专题：线粒体生物发生：药理学方法） 【作 者】Teresa Valero 【刊 名】Current Pharmaceutical Design 【出版日期】2014 【卷 号】 【期 号】 细胞器生物发生伴随细胞分裂过程中的细胞器遗传。细胞器的大小必须加倍并分裂，以产生两个相同的子细胞。线粒体的生物发生是通过原有细胞器的生长和分裂而发生的，并且在时间上与细胞周期事件有关[1]。然而，线粒体的生物发生不仅与细胞分裂有关。它可以响应于氧化刺激，细胞能量需求的增加，运动训练，电刺激，激素，发育过程中的某些线粒体疾病等而产生[2]。因此，线粒体的生物发生被定义为细胞增加其单个线粒体质量的过程[3]。最近的发现引起人们对线粒体生物发生的关注，将其作为治疗迄今为止尚未有效治愈的疾病的潜在靶标。线粒体作为主要的ROS生产者和主要的抗氧化剂生产者，在细胞介导的过程中发挥着至关重要的作用，例如凋亡，排毒，Ca2 +缓冲等。这种关键作用使线粒体成为治疗多种疾病的潜在靶标。 线粒体的生物发生可以通过药理学来操纵。本期试图涵盖通过触发线粒体生物发生来治疗多种疾病的多种方法。它包含了这一新领域的最新发现，重点在于针对慢性和退行性疾病，线粒体疾病，寿命延长，线粒体增生，细胞内信号传导，新的药理目标和天然疗法。它通过涵盖和收集线粒体生物发生的新颖而有希望的领域中鲜有报道的药理学方法，为该领域做出了贡献。 有几种具有线粒体起源的疾病，例如慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）和Kearns-Sayre综合征（KSS），带有红血丝的肌阵挛性癫痫（MERRF），线粒体脑脊髓病， 乳酸性酸中毒和中风样发作（MELAS） ，莱伯（Leber）的遗传性视神经病变（LHON），神经源性肌肉无力，共济失调和色素性视网膜炎（NARP）综合征和利氏综合征。同样，线粒体功能异常起重要作用的其他疾病包括神经退行性疾病，糖尿病或癌症。 通常，在线粒体疾病中，线粒体DNA的突变会导致OXPHOS系统功能丧失，从而导致ATP的消耗和ROS的过度产生，进而会导致进一步的mtDNA突变。吴玉婷，吴世蓓和魏友辉（台湾国立阳明大学生物化学与分子生物学系）的工作[4]专注于上述线粒体疾病，并特别关注其代偿机制。提示线粒体即使在线粒体缺损的情况下也能产生更多的能量。这些补偿机制包括抗氧化酶的过表达，线粒体的生物发生和呼吸系统复杂亚基的过表达，以及代谢向糖酵解的转变。描述了与线粒体生物发生相关的途径，作为对线粒体疾病中能量缺乏的补偿性适应（PGC-1α，Sirtuins，AMPK）。这些作者认为，触发这些信号级联反应的几种药理策略是使用苯扎贝特来激活PPAR-PGC-1α轴，白藜芦醇对AMPK的激活以及Sirt1激动剂（如槲皮素或白藜芦醇）的使用。 当前使用的其他策略包括在饮食中添加抗氧化剂补充剂（饮食中添加抗氧化剂） ，例如L-肉碱，辅酶Q10，MitoQ10和其他针对线粒体的抗氧化剂，N-乙酰半胱氨酸（NAC），维生素C，维生素E维生素K1 ，维生素B，丙酮酸钠或 α-硫辛酸。 如上所述，其他疾病并非仅起源于线粒体，但它们在发病和发展中可能都具有重要的线粒体成分。2型糖尿病或神经退行性疾病就是这种情况。2型糖尿病的特征是周围胰岛素抵抗，伴随着胰岛素分泌的增加（作为代偿系统）。在关于胰岛素抵抗起源的解释中，莫妮卡·萨莫拉（MónicaZamora）和何塞普·A·维伦纳（Josep A. Villena）（庞培法布拉大学实验与健康科学系/西班牙巴塞罗那自治大学代谢与肥胖实验室）[5]考虑了线粒体功能障碍的假说。例如，细胞或组织的（线粒体）氧化能力受损，是胰岛素抵抗和2型糖尿病的主要原因之一。尽管由于2型糖尿病发作期间事件顺序的不确定性（例如，线粒体功能障碍是胰岛素抵抗的原因还是后果）的不确定性，这一假设并非没有争议，但已广泛观察到改善线粒体功能还可以改善胰岛素敏感性并预防2型糖尿病。因此，通过增加线粒体质量来恢复氧化能力似乎是治疗胰岛素抵抗的合适策略。研究人员尝试了解介导线粒体生物发生的信号传导途径，从而发现了新的潜在药理学靶标，并为设计合适的胰岛素抵抗治疗方法开辟了前景。此外，当前使用的一些策略可用于治疗胰岛素抵抗，例如生活方式干预（热量限制和耐力运动）和药理干预（噻唑烷二酮和其他PPAR激动剂，白藜芦醇和其他卡路里限制模拟物，AMPK激活剂，ERR激活剂）。 线粒体生物发生在现代神经化学中尤为重要，因为线粒体离子和ROS稳态，能量产生和形态的缺陷引起了人类疾病的广泛发展[1]。帕金森氏病（PD）是神经退行性疾病中重要的线粒体成分的一个很好的例子。Anuradha Yadav，Swati Agrawal，Shashi Kant Tiwari和Rajnish （CSIR-印度毒理学研究所/科学与创新研究院，印度[6]在他们的综述中评论了线粒体功能障碍在PD中的作用，特别关注氧化应激和生物能缺乏的作用。这些改变可能起源于重要基因如DJ-1，α-syn，parkin，PINK1或LRRK2中的致病基因突变。这些突变反过来可能导致线粒体动力学缺陷（关键事件，如裂变/融合，生物发生，逆行和顺行方向的运输以及线粒体）。这项工作回顾了增强线粒体生物能量学以改善神经退行性过程的不同策略，重点是表明其潜力的临床试验报告。据报道，在肌酸中，辅酶Q10和线粒体靶向的抗氧化剂/肽在临床试验中具有最显着的作用。他们强调了PGC-1α表达对PD预后的双重影响。尽管该转录共激活因子的适度表达会产生积极影响，但过度过度表达则可能产生有害后果。作为诱导PGC-1α激活的策略，这些作者指出了使用白藜芦醇激活Sirt1的可能性，可以使用PPAR激动剂，如吡格列酮，罗格列酮，非诺贝特和苯扎贝特。 其他策略包括通过三萜类化合物（齐墩果酸的衍生物）或Bacopa monniera触发Nrf2 /抗氧化反应元件（ARE）途径，肉碱和α-硫辛酸增强ATP的产生。 线粒体功能障碍是神经退行性疾病和神经发育障碍的主要来源。在神经分化的背景下，Martine Uittenbogaard和Anne Chiaramello（美国乔治华盛顿大学医学院和健康科学学院解剖与再生生物学系）[7]全面描述了线粒体生物发生对神经元分化，其时机，其通过特定信号传导途径的调控和新途径的意义。潜在的治疗策略。线粒体稳态的维持对于神经元发育至关重要。线粒体融合，裂变和质量控制系统与线粒体生物发生之间需要线粒体动态平衡。关于导致线粒体生物发生的信号传导途径，本综述着重介绍了不同调节剂（如AMPK，SIRT1，PGC-1α，NRF1，NRF2，Tfam等）对神经元发育的具体情况的影响，提供了其中这些途径被改变且缺乏这些调节剂的转基因小鼠模型的疾病实例。几种神经退行性疾病（亨廷顿氏病，阿尔茨海默氏病和帕金森氏病）的共同标志是PGC-1α（线粒体生物发生的主要调节剂）的功能或表达受损。在改善线粒体疾病的有希望的策略中，这些作者强调了通过激活PPAR受体（罗格列酮，苯扎贝特）或通过AMPK（AICAR，二甲双胍，白藜芦醇）或SIRT1（SRT1720和几种异黄酮-）来诱导PGC-1α的活性。衍生化合物）。本文还介绍了可用于研究线粒体发生的当前动物和细胞模型的综述。尽管已知许多神经退行性疾病和神经发育疾病起源于线粒体，但线粒体生物发生的调控尚未得到广泛研究。为了找到针对这些最新未治愈疾病的有效治疗方法，因此有必要对线粒体生物发生的控制机制，线粒体动态平衡（融合，裂变，线粒体吞噬和运输）以及不同生物过程之间的潜在串扰进行全面研究。正如作者所表达的，以及开发新型动物模型以适当研究这种线粒体发生的方法。 生物能学的改变对于癌症的发展是必要的。因此，线粒体生物能和动力学的控制可作为潜在的癌症治疗手段。皮拉尔·罗卡（Pilar Roca），Jorge Sastre-Serra，Mercedes Nadal-Serrano，Daniel Gabriel Pons，Mªdel MarBlanquer-Rosselló和Jordi Oliver（Institut d'InvestigacióenCiènciesde la Salut（IUNICS），Universitat de les Illes Balears，西班牙）[8]描述了雌激素受体的调控，它们对乳腺癌，线粒体生物发生，线粒体功能和ROS产生的影响。它对与雌激素受体，类黄酮密切相关的天然化合物及其在癌症治疗和研究中的应用，它们的作用机理等进行了深入的综述，并着重强调了根据剂量，时间，吸收，代谢和荷尔蒙状况，以设计治疗乳腺癌的新策略。 在寻找新的靶向线粒体生物发生疗法的靶点时，了解涉及的途径以及促进这些信号通路的介体至关重要。Fabian Sanchis-Gomar，JoséLuisGarcía-Giménez，Mari CarmenGómez-Cabrera和Federico ó（瓦伦西亚大学生理学系/ CIBERER / INCLIVA，西班牙）[9]对这一领域的当前知识进行了广泛的评论。以及有关线粒体生物发生途径改变的疾病。尽管基于线粒体发生的特定治疗的知识仍然很贫乏，但目前市场上存在的几种药物具有潜在的特征，可用于触发线粒体发生以治疗特定疾病。这篇评论汇编了其中大部分内容，由于线粒体发生是普遍存在的事实，因此着重介绍了这些药物的观察到的副作用以及这些策略的选择性不足。远非落后，这可能构成设计更多组织特异性治疗方法的挑战。线粒体生物发生的研究由于该细胞器的内共生进化起源而特别复杂。线粒体是最复杂和独特的细胞器：真核和原核机制共存，它们具有内膜和外膜，拥有小的基因组，并且遭受连续的融合和裂变事件。此外，伴随着内共生，新的线粒体生物发生途径已经发展[1]。为了扩展我们对诱导不同组织中线粒体发生的潜在机制的了解，使用适当的技术测量线粒体质量至关重要。在活细胞中，线粒体含量或线粒体质量的调节取决于线粒体生物发生，线粒体降解（线粒体）和线粒体动力学（融合，裂变）之间的微妙平衡。Karl J. Tronstad，Marco Nooteboom，Linn IH Nilsson，Julie Nikolaisen，Maciek Sokolewicz，Sander Grefte，Ina KN Pettersen，Sissel Dyrstad，Fredrik Hoel，Peter HGM Willems和Werner JH Koopman（挪威卑尔根大学生物医学系，挪威）拉德布德大学医学中心生物化学系 荷兰[10]描述了维持这种平衡的机制以及量化线粒体形态和含量的可用技术。在回顾了最常见的技术和策略（测量耗氧量，生化生物标志物或通过电子显微镜）的利弊之后，我们可以在这项工作中发现对荧光显微镜的深入分析，用于检测线粒体含量，其可视化，定量和解释2D和3D成像中的结果，以及该小组和其他人员开发的可用软件和策略。这项工作在选择一种研究特定细胞类型中线粒体生物发生的技术时可能会很有帮助。此外，我们还可以找到包含已知影响线粒体发生的几种药物的表格。 自由基已被广泛认为对衰老的细胞结构和启动子有害。然而，它们还通过触发诱导基因表达的信号而充当第二信使。 实际上，内源性自由基可以触发线粒体发生。Hagir B. Suliman和Claude A. Piantadosi（美国杜克大学医学中心，杜克癌症研究所，医学和病理学，麻醉学系，美国）[11]广泛地综述了这些自由基对炎症过程中线粒体发生的影响。在活动性炎症期间，由于急性组织损伤，线粒体经常被氧化和亚硝化应力破坏。内源性自由基的水平升高以补偿方式触发线粒体发生和线粒体吞噬。NO / cGMP /PGC-1α轴就是这种情况，CO / HO-1系统和HS2 / Akt / NRF-1 / -2轴。几种众所周知的药物可以与那些和其他信号传导途径相互作用，以诱导线粒体发生，例如NO供体，CO释放分子，三萜类，促红细胞生成素，噻唑烷二酮类药物，二甲双胍，AICAR和几种天然化合物（包括营养物质和清除剂）。因此，诱导线粒体的生物发生和质量控制代表了开发针对那些伴随线粒体损伤和/或炎症而发展的疾病的新疗法的潜在有价值的方法。 最近的发现指出线粒体生物发生是延长寿命的关键过程，引起了人们的极大关注，例如，在这两个过程中都发现了相似的分子和途径以及相似的干预措施。恩佐·尼索利（Enzo Nisoli）和亚历桑德拉·瓦莱里奥（Alessandra Valerio）（肥胖症研究中心/米兰大学医学生物技术和转化医学系/意大利布雷西亚大学分子转化医学系）[12]回顾了线粒体和其他细胞器的贡献关于衰老和抗衰老策略的研究，指出细胞器之间的相互作用是设计针对年龄相关疾病的新治疗措施并延长寿命和健康寿命的潜在目标。一些干预措施包括通过热量限制，耐力运动和饮食补充富含支链氨基酸（BCAAs）的必需氨基酸混合物来控制线粒体生物发生和动力学的非药理作用。但是，新的药理策略似乎非常有希望，例如新的小型SIRT1激活剂（SRT1720，SRT2183，SRT1460），其他瑟土因激活剂，如恶唑并[4,4-b]吡啶和咪唑并[1,2-b]噻唑衍生物，较小的GSK-3抑制剂SB216763和ZLN005（作用机理未知）或eNOS激活剂，例如AVE化合物。值得强调的最新证据指出，低浓度的自由基是线粒体生物发生和寿命延长的促进剂。 这些发现与线粒体兴奋或线粒体兴奋的新概念密切相关。兴奋剂是定义对轻度应激作出反应的积极作用的术语，如果以较高的强度或浓度施用，对细胞或生物体将是有害的[13]。有许多进化保守过程的例子，其中细胞或生物体暴露于低剂量的一种应激源下会触发适应性反应，从而保护细胞或生物体免受中等或严重压力。实际上，已被证明传统上被认为是有害的自由基在低浓度下可充当第二信使，从而触发不同的信号传导途径。科学界已使用了几个术语，例如自保护，杂合保护，预处理，适应性反应，补偿机制，激素，异激素等。以同样的方式，已经使用了广泛的术语来描述剂量的形状-在低浓度下获得的响应曲线，如双相，双相，双音，钟形，U形，倒U形等[14]。尽管有关此问题的信息被不同的术语所稀释，但已广泛观察到了这类现象。特别是考虑到线粒体，已观察到该细胞器适度产生的自由基可作为第二信使触发线粒体发生[15]。因此，线粒体作用是由于线粒体适度产生自由基而在细胞中产生的有益作用，并且与线粒体生物发生和寿命延长现象密切相关。 本期专刊试图涵盖有关触发线粒体发生的药理学方法，所涉及的信号传导途径，其调控以及线粒体发生对几种疾病的影响的大多数当前知识。但是，该领域仍处于起步阶段。