发作性睡病论文

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带您了解国际发作性睡病指南最新动向和突破性治疗新方案

9月24-25日，中华医学会第24次全国神经病学学术会议（NCN 2021）在珠海顺利召开。

发作性睡病作为国际公认的罕见 病[1] ，我们发现大多数临床专家和医生对它并不熟悉。国际上随着该领域临床研究的深入，国际指南作出了相应的修正和更新，2021年欧洲神经病学学会（EAN）、欧洲睡眠研究学会（ESRS）和欧洲发作性睡病协作组（EU-NN）联合发布了欧洲发作性睡病指南，为该病的治疗提供了最新的、以循证医学为依据的临床建议。

国内相关研究也在逐年增加，本次神经年会会议期间，多位专家呈现了关于发作性睡病的专题报告和论文交流。其中，上海长征医院吴惠涓教授主讲的《发作性睡病的睡眠-觉醒节律的整体调控》，吉林大学第一医院王赞教授主讲的《发作性睡病患者夜间睡眠质量及日间功能状态评估》等均引起热烈反响。

9月25日的学术专题中，由首都医科大学宣武医院王玉平教授作为主席，复旦大学附属华山医院于欢教授作为讲者，详细解读了《2021年欧洲成人及儿童发作性睡病治疗指南及专家共识》（以下简称《2021欧洲指南》）。

发作性睡病

一种危害严重的、罕见的睡眠疾病

于欢教授指出，发作性睡病是一种国际公认的罕见病[1]，由于其发病率极低，发病隐匿，症状不典型，加上临床医生对其认识不足，易造成漏诊和误诊[2-3]。此外，发作性睡病共患其他疾病的风险较高，合并精神疾病、消化系统疾病及神经系统等疾病可能性分别为正常人群的倍、倍及倍[4-5]，其中约的发作性睡病患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），影响患者的正常生活[6]。

发作性睡病可明显降低患者的健康相关生活质量（HRQL）[7-8]，同时，发作性睡病患者机动车意外伤害的入院风险还是普通人群的倍[8]。发作性睡病严重影响患者的生活质量，给个人和社会带来沉重的疾病负担，鉴于此，国内外指南不断推陈出新，为发作性睡病的规范化治疗提供指导。

发作性睡病指南更新背景

《发作性睡病治疗指南》最初于2006年在欧洲发布，2007年在美国发布。2014年，美国睡眠医学会在更新国际睡眠疾病分类标准（2014年ICSD-3）时，对发作性睡病的诊断标准进行了修改，并沿用至今。有研究者提出，目前的诊断标准在临床执行中存在一定困难，造成临床分型与病理分型的差异。《2021年欧洲指南》对发作性睡病临床诊断的操作提出了一些建议。

2021年欧洲指南亮点及治疗的排兵布阵

2021年欧洲发作性睡病指南指出，发作性睡病的治疗方法主要包括非药物治疗和药物治疗。在非药物治疗方面，指南推荐日间规律性小睡，有助于改善发作性睡病患者的症状。在药物治疗方面，推荐多种药物分别用于治疗不同的症状和人群[9]。

图1：2021年欧洲发作性睡病指南

■日间过度思睡

指南推荐莫达非尼、替洛利生、羟丁酸钠、Solriamfetol、哌甲酯等用于成人发作性睡病日间过度思睡（EDS）症状的治疗。但值得注意的是，哌甲酯、莫达非尼、安非他明、Solriamfetol有提高心率和血压的风险，需要随访监测心血管风险因素并提供相应的治疗[9]。

图2. 成人发作性睡病EDS的药物治疗推荐

替洛利生获得指南的推荐（建议强度为强，证据质量为中），主要基于Harmony III期研究，在治疗12个月时，无论替洛利生单药还是联合其他药物治疗，患者的Epwoth思睡量表（ESS）评分均可降低。替洛利生单药治疗新发病患者时，ESS评分的降低值最大（降低±）[10]。

■猝倒

60%-70%的发作性睡病患者表现为猝倒发作，指南推荐羟丁酸钠、SSRI-NSRI-其他抗抑郁剂、三环类抗抑郁剂、替洛利生用于成人发作性睡病猝倒发作的治疗[9]。

其中，替洛利生在2020年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于发作性睡病的猝倒治疗，并同时被授予了突破性疗法资格。

■睡眠瘫痪、入睡前/觉醒前幻觉

大约50%的发作性睡病患者表现为睡眠瘫痪（SP）、入睡前/觉醒前幻觉（HH）。指南推荐羟丁酸钠、替洛利生和抗抑郁剂用于治疗发作性睡病的睡眠瘫痪、入睡前/觉醒前幻觉症状[9]。

■儿童患者

超过50%的发作性睡病患者最初的症状发生于18岁以前。儿童和青少年的发作性睡病症状不同于成年人，疾病的治疗策略也不同于成年人。指南推荐用于治疗儿童发作性睡病的药物有：羟丁酸钠、哌甲酯、莫达非尼、抗抑郁剂、替洛利生等。儿童在治疗过程中需要特别注意安全性、风险收益比等因素[9]。

小结

在指南解读的最后，于欢教授总结道，发作性睡病严重影响患者的生活质量，对个人、社会和经济都造成了不少的负担。发作性睡病有多种临床表现，患者的个体差异也十分明显。因此，临床医生需要给予每例患者个性化的治疗方案。同时，王玉平教授也对本次学术专题做了总结，并指出替洛利生是发作性睡病药物治疗史上的一次全新尝试，作用谱宽广，不仅有提高清醒程度的作用、而且能抗猝倒，改善患者夜间睡眠紊乱症状，为发作性睡病患者提供了一个新的希望。

替洛利生作为发作性睡病的创新型治疗药物，可有效改善患者EDS、猝倒、幻觉以及睡眠瘫痪四个症状，而且替洛利生安全性良好，患者易耐受。因此，2021年欧洲发作性睡病指南首次推荐替洛利生用于成人发作性睡病EDS和猝倒发作的一线单药治疗，以及用于儿童发作性睡病EDS的一线单药治疗[9]。

期待不久的将来，发作性睡病领域有更多创新的治疗方案进入到中国，让临床医生在适应证对应的范围内有药可用，让更多的中国患者受益。

参考文献：

[1]Khatami R, Luca G, Baumann CR, et al. The European Narcolepsy Network (EU-NN) database. J Sleep Res. 2016;25(3):356-364.

[2]张蕊蕊,张红菊. 发作性睡病研究进展[J]. 中风与神经疾病杂志,2019,36(7):594-596.

[3]徐清霖,楼国东,王甜甜,等. 发作性睡病的药物治疗进展[J]. 浙江大学学报（医学版）,2020,49(4):419-424.

为什么我们饱餐一顿之后往往会感到困倦，这个谜题可能已经被解开了。研究人员发现，饱餐之后血糖水平偏高，能够让保持我们清醒警觉的脑细胞受到抑制。领导这项研究的，英国曼切斯特大学的denis burdakov说，这个发现使我们进一步了解到睡眠也许是我们身体在饭后放松、保存能量的途径。 “我们以前就知道，人和动物在饭后会变得瞌睡，不怎么活跃，但是其中负责的大脑信号就不太清楚了。”他说。burdakov的小组研究了一组名为orexin神经元的脑细胞，这些神经元位于下丘脑，制造一种称作orexin的蛋白质，它们对维持人正常的清醒状态是很必要的。这些神经元在晚上比较不活跃，当它们出了故障就会导致嗜睡，使人无法保持清醒。 发放率 之前，研究人员已经证明葡萄糖能影响orexin神经元，但我们还不知道它们对葡萄糖的变化有多敏感。burdakov的小组制造出类似进餐前后葡萄糖水平的变化，在这种环境中检查orexin神经元的相应反应，并测试了它的发放率。所谓发放率在这里是指，神经元发放的神经脉冲频率，频率越高说明它越活跃。 “我们发现，与日常进食有关的葡萄糖的细微上升也能抑制这些神经元的行为。” burdakov说。他们认为葡萄糖作用在神经元膜内的钾离子通道上。他相信这可以解释，我们为什么在饭后自然而然地想睡觉，也能解释为什么我们饿着就很难睡着。因为当血液中葡萄糖含量较少时，这些神经元的活动就比较活跃。 “我们认为orexin神经元是为了确保我们在饥饿的时候是清醒警觉的，保证摄取食物的最佳时机。” burdakov说。他还说，这使我们进一步了解到为什么动物进食后会关掉清醒的“开关”、积蓄能量，因为花费更多能量觅食可能太冒险，可能是浪费。 触发肥胖 神经元对葡萄糖的敏感度的变化可能导致肥胖症，burdakov推测。我们知道，orexin神经元有助于调节食欲和新陈代谢率，当它们出现故障，就可能引发迟发性肥胖症。研究人员现在正尝试理解在控制食欲时，orexin神经元究竟是如何与其他脑回相互作用的。 位于美国达拉斯的得克萨斯大学西南医学中心的joel elmquist曾写道:“orexin神经元在众多中枢神经系统的控制过程中所担任的角色，使它们对葡萄糖细微变化的感觉也可能非常重要”，这句话刊登在在《神经元》杂志上一篇论文的注解里。这是因为，这个发现意味着一整套的生理过程可以被“燃料”的数量所限制。他说:“葡萄糖的功能紊乱会对失眠和相似的本能反应有深远影响。” 下文介绍几种解困密招供大家参考借鉴。 解困秘招一:保持充足的睡眠 保持充足的睡眠能让你一天都精力旺，盛，而且对健康有利，为了白天精神抖擞，请不要熬夜。如果中午能有半个小时的午睡时间就更好了，午睡醒了用凉水冲或敷一下脸。 解困秘招二:室内环境很重要 注意保持室内通风，不要再蜗居在空调房间里;打扫干净你的办公桌，在房间里或办公桌上放一盆绿意昂然的植物;开车族也要注意车内的环境，通风很重要。 解困秘招三:多吃新鲜蔬菜 含钾、维生素等的碱性食物，如胡萝卜、大白菜、茶叶、巧克力、苹果、海带、黄豆、土豆等，这些都有防疲倦的作用。 解困秘招四:嚼口香糖听动感音乐 饭后不要马上工作或开车，一方面不利于消化，另一方面由于饭后脑部血液供应相对减少，人更容易有犯困的感觉，开车者反应迟钝，而工作者又更容易犯困，从而影响下午的工作状态。 饭后嚼口香糖，听听音乐，让紧张一上午的神经松驰一下，才能更好地投入工作。 解困秘招五:平常多注意运动，不要久坐 越是困的人就会越不想活动，越是不想活动的人就越会困，这是一个恶性循环，且不说对健康不利，时间长了人的精神状态就会更差。俗话说，生命在于运动，通过运动可以加速血液循环，身体各部位血脉通畅，当然精气神就旺了，还怎么会犯困呢!

增加日常幸福感

日常生活中的幸福是不是离你越来越远了?下面增加日常幸福感是我想跟大家分享的，欢迎大家浏览。

当今社会，提起是否有幸福感，可能我们很多人的回答是否定的，工作、生活、学习等等诸多压力让我们觉得我们并不幸福，并不快乐;但我们是否曾经想过，是否我们要的太多，我们的欲望太过于强烈，以至于让自己这么累;反而有时候简简单单或许才是最大的快乐。来自德国心理学家通过研究发现，人的幸福感是随着年龄的增长而不断变化，对于不同年龄阶段的人群而言，他们领悟幸福的含义却是不同的。

那么我们如何增加自身的幸福感呢?且看科学家们给你支招。

【1】多吃水果和蔬菜可以增加幸福感

英国华威大学的一项研究表明多吃水果和蔬菜可以大幅提高人们的幸福水平。

该研究将发表在著名的《American Journal of Public Health》杂志上，这项研究是首次重大的科学尝试探索水果和蔬菜可以减少癌症和心脏病的发病风险。

每天摄入的水果和蔬菜额外增加到8份就会获得幸福感。

研究人员得出结论称，人们从几乎没有水果和蔬菜到每天八份水果和蔬菜会使人们的生活满意度增加，相当于人们从失业到就业的感觉。幸福感会在24个月内增加。

该研究随机调查了超过12000人。研究主题包括对他们的每日进食进行记录并对他们的心理健康进行测量。通过两年内饮食的改善，研究人员发现了人们心里的变化。

【2】SPPS：每周嘿咻一次的夫妻往往是最具有幸福感的

近日，一项发表于国际杂志the Society for Personality and Social Psychology上的研究报告指出，过多的“嘿咻”或许并不总会让你变得快乐;研究者Amy Muise说道，尽管高频率的性爱和更多的快乐直接相关，但当性爱的频率超过每周一次时上述这种关联就表现得不再明显了，本文研究对于保持和伴侣的亲密联系非常重要，但我们大可不需要每天都“嘿咻”来保持这种亲密性。

此前有研究及一些文章中都表示，更多的性爱就等同于更多的幸福，但本文研究中，研究者基于在过去4年里对超过3万名美国人进行研究首次发现，当夫妻间性爱频率超过每周一次时，性爱和快乐之间的关系就会大打折扣，该研究并没有鉴别这两者之间的因果关联，其也并没有告诉我们是否性爱一周一次可以使得伴侣快乐，或者要保持快乐的关系就必须让伴侣间高频率地“嘿咻”。

【3】JESP：上班方向一致 夫妻幸福感更强

“买房子，买在哪儿?”这是很多夫妻结婚时要考虑的头等大事，有些人会选在双方工作单位的中间，感觉这样对彼此都公平，但也许这是个错误的选择。因为一项研究表明，夫妻双方上班方向一致，会增加婚姻的幸福感。

来自香港中文大学的黄爱琳(音译)和她的同事做了一项研究，结果表明如果已婚夫妇的工作单位在同一个方向，他们感觉婚姻更幸福，因为这让夫妻双方感觉到他们有共同的人生奋斗目标。

在这项研究中，研究人员做了2项调查。在第一个调查中，他们询问了280位居住在美国的已婚上班族，这些人平均年龄为33岁、平均婚龄是8年。调查结果表明，上班方向一致的夫妻对婚姻的幸福感明显更强，并且这种幸福感不会受到一些其它因素的影响，如结婚时间的长短、小孩的数目、工资水平以及花在上班路上的时间等。

【4】研究发现妻子的幸福感比丈夫的更能决定婚姻质量

美国罗格斯大学进行的一项最新研究发现，当涉及幸福的婚姻时，妻子对长期婚姻生活越满意，丈夫与妻子在一起越幸福，无论他对婚姻的个人感受是什么。“我认为关键在于，当妻子对婚姻感到满意时，她会为丈夫付出更多，这会对后者的生活产生积极的效应。” 罗格斯大学社会学系、艺术与科学学院的黛博拉?卡尔(Deborah Carr)教授这样说道。“丈夫很少表达两性关系的个人感受，他们的婚姻不幸福程度可能不会传递给自己的妻子。”

卡尔与美国密歇根大学社会研究所的研究教授维姬 弗里德曼(Vicki Freedman)合着的这项有关婚姻质量和老年人幸福程度的研究将被发表在10月的期刊婚姻与家庭杂志上。

这项两个学校合作进行的研究与之前研究不同之处在于它调查了配偶双方的个人感受以确定这些婚姻评估会如何影响老年人的幸福感。研究人员分析了394对夫妇的数据，后者属于2009年一项有关收入、健康和残疾的全国性研究的一部分。配偶中至少有一方年龄在60岁以上，夫妇婚龄平均为39年。

为了评估婚姻质量，参与研究的夫妇被询问了一系列问题，例如他们的配偶是否欣赏自己，是否与自己争吵，是否理解自己的感受或者是否令他们厌烦。此外他们还被要求记录在过去的24个小时内进行特定活动，例如购物、做家务、看电视等时他们自身感觉幸福程度的细节日记。参与研究的被试者普遍认为自己的生活满意度较高，最满意是6点而他们的平均结果为5点，此外丈夫对自己婚姻的评估比妻子略微要更积极，卡尔解释道。

【5】PNAS：选择和行为影响长期的幸福感

一项研究发现，选择和行为影响着长期的幸福感，而不管遗传和人格特征如何。该研究结果10月4日在线发表于美国《国家科学院院刊》(PNAS)上。

Bruce Headey及其同事分析了来自德国社会经济委员会调查的数据——这是在1984到2008年之间对成年和青年家庭成员进行的一系列年度调查——结果发现，一大批德国人口在这25年中经历了长期而且看上去持久的关于幸福感的变化。

这组作者提出，他们的发现与流行的“设定点”理论相抵触，后者认为一个人的幸福感由于人格特性和遗传因素而在长期保持稳定。该研究发现、生活的目标和选择、宗教、伴侣的情绪稳定性、工作和休闲的平衡、社会参与以及健康的生活方式对生活满足感的影响与外向性、已婚或有伴侣等变量对生活满足感的影响类似、或者前一组的影响更大。

【6】PNAS：半百后幸福感增强

一项电话调查提示，在50岁之后，美国人感到更强的日常幸福感，而且比更年轻的成年人感到压力和担忧的时间更少。研究论文5月17日在线发表于《美国国家科学院院刊》(PNAS)。

Arthur Stone及其同事报告说，来自2008年对34万多位美国人的盖洛普电话调查的数据证实了此前的报道，即随着人们经过中年，总体的幸福感会改善，他们还提供了关于人们的积极和消极日常情绪方面的年龄和性别差异的额外信息。被调查者对他们在接到电话调查之前的一天的'大部分时间里是否感到愉悦、幸福、压力、担忧、愤怒和悲伤的问题回答是或者否。

【7】Psychol Sci：金钱可以买到幸福吗?

尽管几十年来老一辈的人们经常教育我们：钱是买不来幸福的(“幸福是需要经历的”)。不过，研究者们找到新的证据表明花钱确实能够让我们活得更好，只要我们别买错东西就行。

那么，我们需要买些什么东西提升自己的幸福指数呢?科学家们分析了英国范围内77000件银行交易记录，发现人们但凡购买符合自身个体化需求的商品时，生活满意度就会上升。

这一结论听上去似乎显而易见，但是，这是第一项关于给自己花钱(而非赠与行为)能够带来幸福感的研究。

“以前的研究已经发现金钱与整体生活指数之间微妙的联系”，该研究的首席作者，来自剑桥大学的研究员Joe Gladstone说道：“我们通过切实的银行交易记录等证据证明：只要购买符合自身生理需求或心理需求的东西，我们的幸福感就会提升”。

【8】JHS：幸福是不是在你的DNA中?

大师说幸福是一种心态。科学研究称，实际上，它可能是因为是由于基因引起的。

他们发现，一个国家的居民拥有某种基因变体，他们有更高的自我幸福感。从国家层面上来说，相比财富，国家稳定，甚至是流行病，幸福与这种基因变体更密切相关，例如，为什么尼日利亚人认为自己比德国人更幸福。“感觉快乐，放松，心情很好并不取决于一个国家的繁荣和安全，”这项研究的研究人员Michael Minkov说，“实际上幸福和安全之间的关系似乎是相反的。世界上最高的谋杀和抢劫率是在拉丁美洲北部和非洲撒哈拉以南地区，而这些地区的人们恰恰是最幸福和最轻松的人们。”

Minkov和他的同事Michael Harris Bond依靠全球价值观调查，“全球价值调查”主要根据问卷调查排名，受访者根据自己选择“非常高兴”，“而高兴，”“不太高兴”或“不高兴”。他们比较在民族间普遍存在的“等位基因”数据，它是一种变异的参与调节大麻素的基因，可以提高感官快乐，帮助减少痛苦。

【9】Food Research International：意外美食带来的幸福

我们都知道咬一口某种美食并期待一种味道—不管是一个令人愉快的还是恶心的过程。《国际食品研究》杂志上发表的一项新研究显示，令人惊喜或失望的食品可以改变一个人的心情。

我们看使用不同的方法来衡量人们的情绪反应，一个来自各地的研究小组观察食用不同的酸奶对人有什么情感影响。

他们发现吃香草酸奶让人们感到快乐，脂肪含量较低的酸奶给人们一个更积极的情绪反应。他们的研究结果还表明，即使人们的喜好口味不一，但不同的水果酸奶对人们的情感效应没有较大的差异。

“我们惊讶地发现，通过测量情绪，我们可以获取有关产品的信息不管人们是否喜欢它们，”该研究的第一作者Jozina Mojet博士说。“这种信息对产品制造商来说可能非常有价值， 有关我们下意识地如何对产品做出反应可以对他们有一种启示。”

【10】富有同情心的人晚年生活更健康幸福

根据美国加州大学圣地亚哥分校医学院的一项新研究，年长妇人、“勇敢”的人与最近经历过重大伤痛的人，最可能对陌生人产生悲悯心，而富有同情心的人则在晚年时更为健康幸福。

据报道，研究人员说，由于同情心行为与年老时健康与幸福感状态较佳有关，他们的研究结果能对如何协助缺乏同情心的人提供见解，因为缺乏慈悲心可能让他们变得寂寞并在晚年陷入孤立。

加州大学精神医学系教授、研究报告共同作者艾勒(Lisa Eyler)博士表示：“任何能协助老年人更成功老化的方法，我们都有兴趣。” 她说：“我们知道社会连结对健康与幸福感来说很重要，我们也知道想对其他人友善者，能获得更大的社会支持。” 她还提到：“如果我们能培养人们的慈悲心，我们就能增进他们的健康与幸福感，甚至让他们更长寿。” 这项研究是根据对圣地亚哥郡随机挑选的1000多名成人所做的调查，研究对象都超过50岁，年龄中位数是77岁，这项调查认定能预测个人自称同情心程度的3项因素，分别为性别、最近承受的苦难与高度的心理强韧度。

【11】Nat Commun：幸福在哪里

研究指出，增加hypocretin可以提升人类的情绪和警惕性，通过靶标这类可量化的大脑异常，将有望治疗抑郁症等精神疾病。此外，这项研究还首次检测了MCH(melanin concentrating hormone)的释放情况。研究人员发现，MCH水平在清醒时最低，在睡眠时显着升高，说明这种多肽具有令人嗜睡的关键作用。

“这项研究能帮助我们理解，发作性睡病narcolepsy以及经常伴随这一疾病发生的抑郁，”文章资深作者，UCLA的Jerome Siegel教授说。“研究也表明，hypocretin缺陷还可能导致其他类型的抑郁。”

Siegel团队2000年发表的文章显示，发作性睡病患者大脑中的hypocretin减少了95%。由于抑郁与发作性睡病密切相关，Siegel的实验室开始研究hypocretin是否与抑郁也有所关联。

【12】Mol Psychiatr：肥胖基因FTO亦是使人幸福快乐基因

为什么有些人比其他人更幸福?一项新研究证实基因FTO是一个显着与肥胖有关的基因，也能使得一个人发展患抑郁症的概率减少8%，相关研究由加拿大麦克马斯特大学研究人员完成，研究结果最近发表在Molecular Psychiatry杂志上。

临床流行病学和生物统计学副教授David Meyre指出：FTO不仅是一种与肥胖有关的基因，也是一个与幸福快乐有关的基因。

报告指出，早前一项针对双胞胎和兄弟姐妹的试验结果显示抑郁症的遗传因素占40%，但后续试图找出基因与抑郁症之间的关联，令人惊讶却是失败的，并没有发现任何证据能显示两者之间有关联。