哮喘病论文参考文献

作者：中山大学孙逸仙纪念医院 张海威

支气管哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，临床表现主要为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷，常在夜间或凌晨发作或加剧。

在我国支气管哮喘初发多在1-6岁，多见于3岁以内发病，发病率达，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解，部分儿童哮喘在青春期可完全消失。但也有患儿持续存在气道高反应性和可变性气流受阻，随着病程延长，可形成不可逆的气道重构，增加儿童成年后发生慢阻肺疾病的风险。

因此，儿童哮喘治疗应尽早开始，并坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则。治疗哮喘的药物包括控制药物和缓解药物。控制药物是长期使用的药物，用于抑制气道炎症。缓解药物是指能快速缓解支气管收缩及其他伴随急性症状的药物，用于哮喘急性发作期，按需使用。

儿童哮喘发作的最常见体征为呼气哮鸣音，如果临床表现不明显，则可做支气管激发试验，阳性结果提示存在气道高反应性，阴性结果对排除哮喘有价值；另外如果每日最大呼气流量变异率大于13%，或吸入短效β2受体激动剂后15分钟一秒用力呼气量增加12%等，都有助于提高儿童哮喘的诊断率。

一、 诱发因素

儿童支气管哮喘发作的诱发因素有多种，根除诱因是关键。

1.呼吸道感染（尤其是病毒及支原体感染）；

2.吸入过敏原（花粉、尘螨、动物毛屑及排泄物、蟑螂、真菌等）；

3.食入过敏原（牛奶、鱼、虾、鸡蛋和花生等）；

4.强烈的情绪变化；

5.运动和过度通气、冷空气；

6.粉尘及气体等；

二、急性发作期的治疗

儿童哮喘急性发作，主要临床表现为突然发生或加重的咳嗽和喘息，肺部可闻及呼气相哮鸣音。哮喘急性发作期治疗的主要目的在于解除气道痉挛，减少气道炎症，迅速控制病情，因此其非药物治疗包括氧疗和机械通气，药物治疗主要包括吸入短效β2受体激动剂、吸入抗胆碱能药物、糖皮质激素、茶碱等 。

非药物治疗： 氧疗：氧气，有低氧血症者,维持血氧饱和度在。机械通气：氧气和空气，经合理联合治疗，症状仍持续加重，并出现呼吸衰竭征象时，应及时应用，治疗前禁用镇静剂。

药物治疗：

1、吸入选择性短效β2受体激动剂：沙丁胺醇、特布他林是急性发作的首选一线药物

2、吸入短效抗胆碱能药物:异丙托溴铵是急性发作联合治疗药物，与吸入选择性短效β2受体激动剂联用可增加支气管舒张效应

3、糖皮质激素：

早期应用大剂量吸入型糖皮质激素如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松等有助于急性发作的控制，可短期使用。但病情严重时不能替代全身糖皮质激素治疗，全身用糖皮质激素如泼尼松、甲泼尼龙、氢化可的松等。

4、其他治疗药物：

硫酸镁有助于危重哮喘症状的缓解；氨茶碱不常规使用，如哮喘发作经上述药物治疗仍不能有效控制，可酌情使用。

三、儿童哮喘长期治疗方案

控制哮喘需要医生和病人共同的努力，必须坚持长期治疗才能控制。 6岁儿童哮喘的长期治疗方案（分5级），<6岁儿童哮喘长期治疗方案（分4级），通过对儿童哮喘症状控制水平及急性发作次数和严重度的综合评估，考虑适时升级或降级治疗。

1、吸入糖皮质激素 ：吸入糖皮质激素是儿童哮喘控制的优选药物，但是长期使用要注意可能产生的不良反应。对于小于6岁患儿使用低剂量吸入激素，维持良好控制3~6个月，可考虑停药。

2、白三烯受体拮抗剂 ：此类药物如孟鲁司特钠，可有效抑制半胱氨酰白三烯，改善呼吸道炎症，是儿童哮喘控制治疗的备选一线药物。既可单药用于轻度儿童哮喘的控制治疗，也可与吸入糖皮质激素联合应用于中、重度儿童哮喘的治疗。

3、吸入激素+长效β2受体激动剂 ：对于部分不愿或不能持续使用吸入激素控制治疗的6岁及以上儿童，可以考虑按需使用吸入激素+长效β2受体激动剂（如布地奈德福莫特罗等），有利于降低吸入激素的剂量。

4、对于难治和重症哮喘，抗IgE单克隆抗体如奥马珠单抗、长效抗胆碱能药物如噻托溴铵等可作为前述控制药物的附加治疗，但不能单独使用。抗白细胞介素5抗体如美泊利单抗已在国外被批准用于6岁及以上严重嗜酸粒细胞性哮喘的儿童。

四、关于儿童雾化吸入给药的问与答

1. 问：哮喘急性发作什么时间给药？

答：急性发作需在第一时间内予以及时恰当的治疗，以迅速缓解气道阻塞症状。

2. 问：儿童雾化吸入给药的优点?

答：雾化吸入给药直接作用于呼吸道，局部浓度高、吸收好、起效快，所需剂量较小，全身不良反应较轻；药物剂量易控制且使用方法方便，只需平静呼吸即可使肺部吸入较高的药量等优点，尤其适用于打针、吃药容易哭闹，配合度低的儿童患者。

3.问：儿童雾化吸入给药的方法？

答：建议使用氧气作为驱动力，氧气流量宜为6-8L/min。；.吸入用布地奈德混悬液用前应振摇小瓶；吸入用布地奈德、异丙托溴铵溶液等可用生理盐水稀释至终体积2-4ml，不适宜过大。

4. 问：儿童雾化吸入给药时需要注意什么？

答：雾化吸入前30分钟不应进食，清洁口腔；雾化时取坐位或半坐位，使用面罩时务必将面罩罩住口鼻，使用口含嘴时含嘴不要太深入喉部；雾化吸入布地奈德混悬液后要用水洗脸和用水或氯化钠溶液漱口，防止感染。

5. 吸入β2受体激动剂起效迅速、疗效好可以长期使用吗？

答：雾化吸入β2受体激动剂不应长期用药，否则形成耐受性，疗效降低，甚至可能使喘息加重。雾化吸入不能随意增加药物剂量或使用次数，反复过量使用可导致支气管痉挛，如有发生应立即停药或咨询医生换药。

6.吸入性糖皮质激素的使用会不会影响儿童生长发育？

答：有研究表明低剂量吸入激素治疗对儿童生长发育、骨质代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴没有明显的抑制作用，但儿童应避免长期大剂量使用。

参考文献：

[1]《临床药物治疗学-儿科疾病》（2016年版）

[2] 儿童支气管哮喘规范化诊治建议（2020年版）

阿司匹林哮喘 Gilbert于1911年首次报道阿司匹林可诱发哮喘样发作。1922年Widal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘与鼻息肉之间的关系，上述三者后来被称为阿司匹林三联症（aspirin triad）〔1〕。1928年van Leeuwen通过阿司匹林内服激发试验发现约16%的哮喘患者可因服用阿司匹林而诱发哮喘。随后的许多研究表明存在一种特殊类型的哮喘，即阿司匹林哮喘（AIA）。在AIA患者，除阿司匹林外，其它多种非皮质激素类解热镇痛药物（NSAIDs）亦可诱发哮喘发作。AIA引起人们注意的原因除具有特殊的诱发因素外，还因其多为重症、糖皮质激素依赖性难治病例，所以病死率较高。我们结合自己诊治AIA的经验就该病作一综述。 一、流行病学资料 根据美国心肺血液病研究院及世界卫生组织（NHLBI/WHO）的工作报告，全球范围内AIA占哮喘患者总数的4%～28%。日本AIA研究会的资料表明，日本AIA约为哮喘患者总数的。国内目前尚无系统流行病学资料。1985年张茸和张宏誉〔2〕报道，AIA患者约占同期哮喘患者的～。我们通过对85例连续哮喘患者行激发试验发现AIA患者6例，检出率为7%。有关AIA患病率的报道因调查对象及所用方法的不同而存在很大差异。国外资料表明，如仅根据病史或采用问卷调查，哮喘患者中AIA的检出率在～之间；而采用病史结合激发试验则检出率显著提高。特别需要指出的是Spector等〔3〕工作表明，在无阿司匹林类药物不耐受病史的171患者中通过激发试验检出15例（9%）AIA患者，而在有阿司匹林类药物不耐受病史的41例中激发试验阴性者14例（34%）。显然，仅根据病史诊断AIA存在明显不足。儿童哮喘患者中AIA病例亦并不少见，通过激发试验调查，其儿童AIA在儿童哮喘患者中至少占10%。 二、临床表现 根据日本藤田保健卫生大学的资料，AIA的临床特征包括：（1）女性患者稍多；（2）发病年龄多在20～50岁左右；（3）一般无儿童哮喘史，哮喘家族史与特应性哮喘患者接近；（4）初诊（明确AIA诊断前）时重症患者占60%左右，确诊为AIA后通过自我管理的加强，重症患者例数可减少；（5）糖皮质激素依赖者近50%；（6）多合并有鼻部疾病，包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常。其中鼻息肉与嗅觉异常在其它类型哮喘中较少见，因而较具特征性；（7）末梢血中嗜酸细胞比例与另两型哮喘无差异；约2%的AIA患者合并有特应性特征，血IgE水平增高。 三、发病机制 1977年Szczeklik等〔4〕提出环氧化酶（COX）假说，认为NSAIDs导致AIA的机制与这些药物对呼吸道COX的抑制作用有关。支持该理论的证据可归纳为以下4点： 1．对COX有抑制作用的NSAIDs无一例外均可诱发AIA患者哮喘发作。 2．对COX无抑制作用的NSAIDs亦无诱发AIA患者哮喘发作的作用。 3．NSAIDs在体外对COX抑制作用的强度与其诱发AIA患者哮喘发作的强度呈正相关。 4．经阿司匹林脱敏治疗后，可出现对其它可抑制COX的NSAIDs的交叉脱敏现象。 NSAIDs对COX的抑制作用似乎仅为诱发哮喘的第一步。问题在于COX被抑制后又通过什么途径导致哮喘发作？目前尚无确切的答案，但存在以下几种可能〔5,6〕： 1．前列腺素（PG）生成不均衡？亦即具有气管收缩作用的前列腺素F2α（PGF2α）及血栓素（TXA2）生成增多，而具有气道扩张作用的前列腺素E2（PGE2）及前列腺素I2（PGI2）等生成减少，导致气道痉挛。 2．PGH2合成减少可刺激血小板或其它炎症细胞产生毒性介质。 3．大量证据表明，在AIA患者花生四烯酸代谢中的脂氧化酶（5-LO）活动增强。最可能的机制为COX被抑制后，花生四烯酸的代谢由COX途径转到5-LO途径，导致具有气道收缩作用的白三烯（LTs）生成增多。COX途径的主要产物之一为PGE2。体外试验发现，在包括人类嗜酸细胞、中性粒细胞及巨噬细胞在内的多种炎症细胞，PGE2均可抑制白三烯（LT）的合成〔7〕。预先吸入PGE2可完全阻断阿司匹林导致的气道收缩及伴随的尿白三烯E4（LTE4）分泌增加〔8,9〕。因此，NSAIDs可能通过减弱肺内PGE2对LT合成的抑制作用而产生不良作用。但是，另一个需要回答的问题是，为什么在非AIA哮喘患者，NSAIDs不引起LT的增加及哮喘发作？有作者表明，AIA患者LTC4合成表达亢进〔10〕。现在的观点认为，无论在AIA或是非AIA患者，NSAIDs均可导致相同程度的PGE2合成减少，但在AIA患者，上述反应可导致较多可生成LTC4的细胞的活化，因此仅在AIA患者上述反应可引起LT释放增加及支气管收缩。 4．因为花生四烯酸的代谢存在分室效应，即COX途径与5-LO途径的代谢分别在不同代谢池中进行，所以抑制COX途径似不太可能直接导致脂氧化酶途径代谢增加；因此，除上述通过PGE2的作用途径外，NSAIDs还可能对5-LO代谢途径有直接刺激作用。 5．AIA患者对气道收缩性PG/LT的敏感性增高？现尚无证据表明AIA患者对PGF2α、白三烯C4（LTC4）及白三烯D4（LTD4）敏感性增大。有作者报道，AIA患者对LTE4气道收缩作用的敏感性增强〔11〕，但亦有作者得出相反的结论〔12〕。LT在AIA发病中的作用正受到越来越多的重视。许多证据表明，与非AIA哮喘患者比较，AIA患者的LT基础生成水平较高。应用阿司匹林进行激发试验可导致AIA患者尿、鼻分泌物及肺泡灌洗液中LTE4水平一过性增高。应用抗LT药物进行的研究亦提示LT在AIA发病中起重要作用。抗LT药物包括两大类，一类为LT合成抑制剂（通过阻断5-LO或5-LO激活蛋白）；另一类为各种特异性LT受体阻断剂。有文献表明，抗LT药物可显著减轻阿司匹林引起的鼻部及气道症状。还有作者发现，抗LT制剂具有支气管舒张效应，提示在AIA患者LT具有维持气道平滑肌紧张性收缩的功能。 6．有作者认为〔13〕，呼吸道病毒感染可诱导机体产生细胞毒性淋巴细胞。正常情况下该过程受到肺泡巨噬细胞产生的PGE2的抑制。由于NSAIDs的作用，PGE2生成减少，上述抑制作用减弱，呼吸道病毒感染时，细胞毒性淋巴细胞活化，通过氧自由基及毒性细胞介质的作用导致哮喘发作。 业已发现存在两种不同的COX的同功酶：基质型COX-1及诱导型COX-2，分别编码于不同的基因〔14〕。COX-1在体内大多数组织均有表达，具有在生理状态下生成PG的功能。COX-2可在炎性刺激作用下，包括肺泡上皮细胞、纤维母细胞、肺泡巨噬细胞及血单核细胞在内的多种细胞内生成。阿司匹林及消炎痛等可以低浓度导致AIA患者哮喘发作的NSAIDs对COX-1的抑制作用远远强于其对COX-2的抑制作用。现已合成出选择性COX-2抑制剂，这些药物对COX-2的抑制作用较其对COX-1的抑制作用强近1 000倍。动物实验表明，这类药物具有强大的抗炎作用。引入临床后可为AIA的治疗及AIA发病机制的研究提供新的手段。 四、诊断与治疗 如前所述，若仅根据病史来诊断AIA，则可能出现一定程度的假阳性及假阴性。激发试验为不可缺少的诊断手段。激发试验包括口服、吸入、经鼻、经静脉及肺段激发等方法。口服一定剂量的阿司匹林为一种经典的激发方法。其优点为方便易行、可观察到气道以外的全身反应。但该方法亦存在显著缺点：因是全身用药，剂量往往较大，在某些病例可导致喉头水肿、休克等严重的全身反应。另外，服药后至出现呼吸道症状的时间较长且长短不一，不便于观察。我们认为气道吸入激发试验安全可靠，值得特别推荐。下面主要介绍我们所采用的气道吸入激发试验〔15〕。 1. 阿司匹林吸入激发试验：与其它许多NSAIDs一样，阿司匹林的水溶性差，25℃状态下最大溶解率为 g/L，因此最大吸入剂量受到限制，导致一定假阴性结果，敏感性不足。但特异性佳，一旦出现阳性反应即可诊断为AIA。另外，与sylprine吸入激发相比，出现阳性反应后，患者肺功能恢复较慢。 吸入激发试验：sylprine为水溶性，因此可配制成较高浓度，同时可以细小差别配制成不同浓度梯度，以便进行反应阈值的测定。sylprine吸入后的阳性反应多于20～40分钟时达峰值，一般于60分钟以内回复正常。浓度达10%时AIA患者几乎均出现阳性反应。其缺点为部分患者对该药过敏，另外高浓度时可因非特异性刺激导致气道反应，因此有一定的假阳性率。 吸入激发试验：Tolumetin为极少数的水溶性NSAIDs之一。经气道吸入时非特异性刺激作用极少，特异性佳；敏感性稍逊于sylprine。吸入后20～40分钟反应达峰值，再吸入支气管扩张剂症状可迅速改善。 临床上可先根据病史对可疑病例作sylprine激发试验检查，出现阳性结果后再进行Tolumetin激发试验以进一步证实。 从治疗角度上看，需注意以下几个问题：（1）避免使用NSAIDs。如因病情需要而使用NSAIDs时，可选用对PG合成无抑制作用的制剂，或先行脱敏治疗。（2）认真处理鼻部疾病为AIA治疗的重要环节之一：可选用局部糖皮质激素及手术治疗。值得指出的是，手术治疗后因并未解决鼻部的慢性炎症，故术后仍需使用局部糖皮质激素治疗。（3）常规治疗支气管哮喘。AIA的基础治疗可参照NHLBI/WHO的治疗指南进行。需指出的一点为，AIA患者应避免使用琥柏酸盐制剂的糖皮质激素〔16〕。有作者报道〔17〕，使用琥柏酸氢化考的松100 mg静脉滴注治疗时，20例AIA患者中有2例出现鼻部症状及咳嗽，喘息及呼吸困难；当剂量增至500 mg时出现上述症状的例数增至15例。（4）脱敏治疗：在大多数AIA患者可通过脱敏治疗诱导产生并维持对NSAIDs的耐受状态。从口服小剂量阿司匹林开始，在2～3天内将剂量增至600 mg。如能良好耐受，则维持每日600～1 000 mg的治疗〔4〕。脱敏状态能够维持的机制为一次服用阿司匹林后可产生2～5天的不应期，在此期间服用阿司匹林或其它COX抑制剂不会引起AIA发作。有作者总结了10项关于脱敏治疗的研究报告，发现经脱敏治疗后，31%的患者哮喘症状改善；68%的患者鼻部症状改善〔18〕。因此，脱敏治疗对治疗哮喘的价值并不大，其主要价值可能在于为那些必须使用阿司匹林的AIA患者（如同时患有类风湿性关节炎或缺血性心脏病的患者）提供一种安全服用阿司匹林的方法。另有作者报道，经鼻局部使用阿司匹林亦可达到脱敏作用。每周1次连续24个月经鼻局部使用阿司匹林脱敏可显著减少鼻息肉的复发。有趣的是，患鼻息肉的非AIA患者经局部脱敏治疗后亦可获得类似疗效，提示阿司匹林可能同时具有减轻鼻息肉内细胞浸润的作用。（5）LT受体拮抗剂及合成阻断剂：如前所述，这类药物具有减轻AIA患者支气管收缩及肺外症状的作用，可能尤其适合于AIA患者。 参考文献 1 Samter M, Beers RF. 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